您好，
访客
登录/注册
摘 要 2020年，美国糖尿病学会结合当前临床证据，推出了新版糖尿病诊疗标准。新标准强调糖尿病患者的个体化诊疗，对不同2型糖尿病人群诊疗路径进行了更加详细的分类。本文就新版标准中几大常见特殊人群的2型糖尿病降糖治疗新路径进行解读。
关键词 2型糖尿病；新标准；降糖治疗；个体化治疗
中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）12-0007-04
The new path for the hypoglycemic treatment of type 2 diabetes mellitus
MU Kaida， ZHANG Jinan
（Department of Endocrinology and Rheumatology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）
ABSTRACT In 2020， based on current clinical evidence， the American Diabetes Association published the new version of diabetes diagnosis and treatment standard. The new standard emphasizes the individualized treatment for patients with diabetes， and makes a more detailed classification of diagnosis and treatment pathways of different type 2 diabetes groups. This article interprets the new pathway for the treatment of type 2 diabetes in the new standard for several common special populations.
KEY WORDS type 2 diabetes； new standard； hypoglycemic treatment； individualized therapy
随着糖尿病循证医学证据的不断更新，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）每年都会对糖尿病医学诊疗标准进行更新，2020版新标准于近日在《Diabetes Care》增刊发布[1]。新标准更强调糖尿病患者的个体化诊疗，针对几大特殊糖尿病人群的诊疗列出了单独的章节，对糖尿病的诊疗路径进行了更加详细的分类。本文就新标准中几大特殊人群的2型糖尿病降糖治疗新路径进行解读。
1 2型糖尿病高危人群
2型糖尿病高危人群包括空腹血糖受损、糖耐量异常或糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）异常，占5.7%～6.4%。这些患者需进行强化生活方式干预，包括饮食方式的调节及中等强度的体力活动，以实现体质量下降7%，达到预防或延缓2型糖尿病的目的。几项重要的随机对照试验[包括糖尿病预防计划（diabetes prevention program，DPP）[2]、芬兰糖尿病预防研究（diabetes prevention study，DPS）[3]和大庆研究[4]表明，以个体化低热量膳食为特色的生活方式及行为疗法在预防2型糖尿病方面非常有效。
然而，仅通过改变生活方式减重的效果可能很难长期维持[5]，如果需要，建议给予持续的支持和额外的治疗（如药物治疗）。二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）和几种被批准用于减肥的药物，可在不同程度上降低糖尿病前期患者的糖尿病发病率。其中，二甲双胍拥有最有力的证据基础，并被证明其作为预防糖尿病的药物具有长期安全性[6]。
2 2型糖尿病合并肥胖人群
众多证据表明，肥胖管理可以延缓从糖尿病前期到2型糖尿病的进展。对于超重或肥胖的糖尿病患者，适度和持续的减肥已被证明可以改善血糖控制，并减少对降糖药物的需求[7]。建议采用饮食、体育活动和行为疗法，以实现并保持5%的体质量减轻，并且更多的减重可能会在控制糖尿病和心血管危险因素方面获得更大的好处。
在为超重或肥胖的2型糖尿病患者选择降糖药物时，要考虑药物对体重的影响，只要有可能，尽量减少可使体质量增加的药物。具有不同程度减肥作用的药物包括二甲双胍、GLP-1RA、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠依赖的葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2）抑制剂。胰岛素、促胰岛素分泌剂及噻唑烷二酮类药物会导致体质量增加，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂对体质量没有影响。
体质量指数超过40 kg/m2（亚裔为37.5 kg/m2）的2型糖尿病患者，如果不能通过非手术方法获得持久的体质量减轻和合并症（包括高血糖）的改善，则推荐代谢手术。而对体质量指数在30.0～34.9 kg/m2（亚裔为27.5～32.4 kg/m2）的2型糖尿病患者，代谢手术也是一种选擇。
3 2型糖尿病合并心血管疾病人群
糖尿病患者最主要的死亡原因是动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。在新标准中，二甲双胍仍然是2型糖尿病的一线首选药物，这是因为二甲双胍有效、安全、经济，并且可以降低心血管事件和死亡风险[8]。而在二甲双胍的联合用药或替代药物的选择上，需考虑具体药物的疗效和患者因素。
众多大型随机对照试验均显示SGLT-2抑制剂和GLP-1RA可以显著减少2型糖尿病患者的心血管事件。EMPA-REG OUTCOME试验结果显示，恩格列净可使心肌梗死、脑卒中、心血管病死亡的复合结局降低14%，心血管病死亡减少38%，使心力衰竭住院患者减少35%[9]。与恩格列净类似，卡格列净的临床试验也显示可以降低心血管病死亡、心肌梗死或脑卒中的复合结局及心力衰竭的住院风险，但下肢截肢风险增加[10]。达格列净可以降低心力衰竭的住院风险，但心血管病死亡与安慰剂组相比无差异[11]。LEADER试验结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组心血管病死亡显著减少[12]。索马鲁肽（GLP-1RA周制剂）中等规模研究的结果与LEADER试验一致[13]，而另两种周制剂度拉糖肽及艾塞那肽在主要终点或降低全因死亡率方面并不优于安慰剂[14-15]。
荟萃分析显示，在2型糖尿病伴有ASCVD患者中，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA可降低动脉硬化性主要不良心血管风险[16]。因此，对于2型糖尿病伴有ASCVD或ASCVD高风险的患者或心力衰竭患者，推荐使用具有心血管益处的SGLT-2抑制剂（恩格列净、卡格列净和达格列净）或GLP-1RA（利拉鲁肽、索马鲁肽），对于多数患者，这两类药物可同时使用。
4 2型糖尿病合并慢性肾脏病人群
20%～40%的糖尿病患者存在糖尿病引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）[17]。SGLT-2抑制剂可以减少肾小管葡萄糖的重吸收、降低体质量、降低血压、降低肾小球内压、减轻蛋白尿和减缓肾小球滤过率（GFR）丢失[18-19]。最新研究显示，SGLT-2抑制剂可将肾脏中的氧化应激降低0.5%，减缓血管紧张素原的增加以及降低慢性炎症水平[20-22]。GLP-1RA也对肾脏有直接作用，与安慰剂相比，可以改善肾脏预后[12-13，23-24]。
对于二甲双胍治疗后HbA1c未达标，或不能使用或耐受二甲双胍的2型糖尿病合并CKD患者，应考虑使用SGLT-2抑制剂和GLP-1RA，减缓CKD进展及减少心血管事件，但需注意使用前评估GFR。
5 老年2型糖尿病人群
糖尿病在老年人群中常见，大约25%的65岁以上的人患有糖尿病，50%的老年人处于糖尿病前期。老年糖尿病患者因各种功能逐渐衰退，发生低血糖的风险较高，因此应该有相对宽松的血糖目标。对于相对健康的老年人，慢性疾病较少，认知功能和脏器功能完整，血糖控制目标推荐为HbA1c小于7.5%；而对于那些有多种慢性病并存、认知障碍或功能依赖的老年人，建议HbA1c的控制目标为8.0%～8.5%。在降糖药物的选择上，首选低血糖风险较低的药物类别，并简化治疗方案，以降低低血糖和多药联用的风险。
二甲双胍同样被新标准推荐为治疗老年2型糖尿病的一线首选药物。该药可以安全地用于GFR大于30 ml·min-1·1.73 m-2的患者[25]。DPP-4抑制剂服用方便，不良反应少，低血糖风险极小，不会增加主要的心血管不良后果[26]，是老年糖尿病患者很好的选择。由于SGLT-2抑制剂和GLP-1RA在减缓CKD进展及减少心血管事件中的优势[26]，它们也是老年2型糖尿病患者的治疗选择。SGLT-2抑制剂口服方便，但对于老年女性，需注意其泌尿生殖道感染的风险。多数GLP-1RA需注射给药，口服索马鲁肽除外，使用前需评估患者视觉、运动和认知功能，并且对于体质量低于正常范围的老年患者不是首选。对于需使用胰岛素的老年患者，要求患者或其照顾者具有良好的视觉和运动技能以及认知能力，能调整胰岛素剂量以达到个体化的血糖目标，并避免低血糖。每日1次的基础胰岛素是许多老年患者的合理选择。
包括磺脲类在内的促胰岛素分泌剂易发生低血糖，应谨慎使用。如果使用，最好使用作用时间较短的磺脲类药物，如格列吡嗪或格列喹酮。格列本脲是一种长效促胰岛素分泌药物，老年人应避免使用[27]。至于噻唑烷二酮类药物，应该非常谨慎地用于那些有充血性心力衰竭、骨质疏松、跌倒或骨折风险和（或）黄斑水肿的患者[28-29]。
6 儿童和青少年2型糖尿病人群
在过去的20年中，年轻人的2型糖尿病发病率有所增加。最新估计，美国每年新增5 000例新发病例。青少年2型糖尿病不同于1型糖尿病及成人2型糖尿病，具有独特的特征，如β细胞功能进行性下降更快，糖尿病并发症发展速度更快[30-31]。
鼓励患有糖尿病的青少年每周至少5 d参加30～60 min的中等到剧烈的体育活动（每周至少3 d进行力量训练），减少久坐不动，进行综合的生活干预方式，以实现体质量减少7%～10%。在降糖药物方面，必须考虑到青少年2型糖尿病的初步治疗，由于表现重叠，糖尿病类型在治疗的最初几周通常是不确定的，而且相当大比例的青少年2型糖尿病患者出现临床上严重的酮症酸中毒。因此，无论最终糖尿病类型如何，最初的治疗都应该针对高血糖和相关的代谢紊乱。目前，青春期2型糖尿病的药物治疗选择仅限于三类被批准的药物：胰岛素、二甲双胍和利拉鲁肽[30]。对于酮症/酮症酸中毒患者，应开始皮下或静脉注射胰岛素治疗，以迅速纠正高血糖和代谢紊乱。酸中毒一旦解决，应在继续皮下注射胰岛素治疗的同时开始应用二甲双胍，血糖监测结果达标后，每隔几天减少10%～30%的胰岛素剂量，在2～6周內逐渐停用胰岛素。如果使用二甲双胍（加或不加基础胰岛素）血糖未达标，利拉鲁肽应考虑用于10岁或10岁以上的儿童，前提是无甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤（2型）病史或家族史。
7 妊娠合并2型糖尿病人群
妊娠合并糖尿病会显著增加孕产妇及胎儿的各种风险，主要与高血糖的程度有关，也与糖尿病慢性并发症有关。妊娠期间的糖尿病可能会增加子女患肥胖症、高血压和2型糖尿病的风险。
妊娠期糖尿病的HbA1c目標是小于6%，但如果有必要防止低血糖，目标可以放宽到小于7%。生活方式改变是妊娠期糖尿病管理的重要组成部分，可以使许多妊娠糖尿病患者的血糖达标。妊娠期糖尿病降糖的首选药物是胰岛素。如有必要，应该及时使用胰岛素，达到血糖控制目标。如既往服用二甲双胍，应在妊娠早期停用。在两项大型随机研究中，生活方式改变和胰岛素治疗可以改善妊娠期糖尿病患者的围产期结局[32]。
2020年新标准对原有内容进行了更新，增加了最新研究证据，对不同人群的治疗方案进行了详尽的介绍，强调了个体化治疗的理念。本文根据新标准对几种特殊2型糖尿病人群的降糖治疗方案进行了总结，以期深化临床医师对2型糖尿病降糖方式的认识和理解。
参考文献
[1] The American Diabetes Association. 1. Improving care and promoting health in populations： Standards of medical care in diabetes-2020[J]. Diabetes Care， 2020， 43（Suppl 1）： S7-S13.
[2] Knowler WC， Barrett-Connor E， Fowler SE， et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin[J]. N Engl J Med， 2002， 346（6）： 393-403.
[3] Lindstr？m J， Ilanne-Parikka P， Peltonen M， et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention： follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study[J]. Lancet， 2006， 368（9548）： 1673-1679.
[4] Li G， Zhang P， Wang J， et al. Cardiovascular mortality， all-cause mortality， and diabetes incidence after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance in the Daqing Diabetes Prevention Study： a 23-year follow-up study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2014， 2（6）： 474-480.
[5] Diabetes Prevention Program Research Group， Knowler WC， Fowler SE， et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study[J]. Lancet， 2009， 374（9702）： 1677-1686.
[6] Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety， tolerability， and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study[J]. Diabetes Care， 2012， 35（4）： 731-737.
[7] Pastors JG， Warshaw H， Daly A， et al. The evidence for the effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management[J]. Diabetes Care， 2002， 25（3）： 608-613.
[8] Holman RR， Paul SK， Bethel MA， et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2008， 359（15）： 1577-1589.
[9] Zinman B， Wanner C， Lachin JM， et al. Empagliflozin， cardiovascular outcomes， and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2015， 373（22）： 2117-2128.
[10] Perkovic V， Jardine MJ， Neal B， et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy[J]. N Engl J Med， 2019， 380（24）： 2295-2306.
[11] Wiviott SD， Raz I， Bonaca MP， et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2019， 380（4）： 347-357.
[12] Marso SP， Daniels GH， Brown-Frandsen K， et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2016， 375（4）： 311-322.
[13] Marso SP， Bain SC， Consoli A， et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2016， 375（19）： 1834-1844.
[14] Gerstein HC， Colhoun HM， Dagenais GR， et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes （REWIND）： a double-blind， randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet， 2019， 394（10193）： 121-130.
[15] Holman RR， Bethel MA， Mentz RJ， et al. Effects of onceweekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2017， 377（13）： 1228-1239.
[16] Zelniker TA， Wiviott SD， Raz I， et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus[J]. Circulation， 2019， 139（17）： 2022-2031.
[17] Tuttle KR， Bakris GL， Bilous RW， et al. Diabetic kidney disease： a report from an ADA Consensus Conference[J]. Diabetes Care， 2014， 37（10）： 2864-2883.
[18] Wanner C， Inzucchi SE， Lachin JM， et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2016， 375（4）： 323-334.
[19] Zelniker TA， Braunwald E. Cardiac and renal effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes： JACC state-of-the-art review[J]. J Am Coll Cardiol， 2018， 72（15）： 1845-1855.
[20] Woods TC， Satou R， Miyata K， et al. Canagliflozin prevents intrarenal angiotensinogen augmentation and mitigates kidney injury and hypertension in mouse model of type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Nephrol， 2019， 49（4）： 331-342.
[21] Heerspink HJL， Perco P， Mulder S， et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers： a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease[J]. Diabetologia， 2019， 62（7）： 1154- 1166.
[22] Yaribeygi H， butler AE， atkin SL， et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and inflammation in chronic kidney disease： possible molecular pathways[J]. J Cell Physiol， 2018， 234（1）： 223-230.
[23] Cooper ME， Perkovic V， Mcgill JB， et al. Kidney disease end points in a pooled analysis of individual patient-level data from a large clinical trials program of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin in type 2 diabetes[J]. Am J Kidney Dis， 2015， 66（3）： 441-449.
[24] Mann JFE， Orsted DD， Brown-frandsen K， et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2017， 377（9）： 839-848.
[25] Inzucchi SE， Lipska KJ， Mayo H， et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney isease： a systematic review[J]. JAMA， 2014， 312（24）： 2668-2675.
[26] Davies MJ， D’alessio DA， Fradkin J， et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes， 2018. A consensus report by the American Diabetes Association （ADA） and the European Association for the Study of Diabetes （EASD）[J]. Diabetes Care， 2018， 41（12）： 2669-701.
[27] By the American Geriatrics Society 2015 beers criteria update expert panel. American Geriatrics Society 2015 updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults[J]. J Am Geriatr Soc， 2015， 63（11）： 2227-2246.
[28] Schwartz AV， Chen H， Ambrosius WT， et al. Effects of TZD use and discontinuation on fracture rates in ACCORD bone study[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2015， 100（11）： 4059-4066.
[29] Billington EO， Grey A， Bolland MJ. The effect of thiazolidinediones on bone mineral density and bone turnover： systematic review and meta-analysis[J]. Diabetologia， 2015， 58（10）： 2238-2246.
[30] Arslanian S， Bacha F， Grey M， et al. Evaluation and management of youth-onset type 2 diabetes： a position statement by the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care， 2018， 41（12）： 2648-2668.
[31] Copeland KC， Zeitler P， Geffner M， et al. Characteristics of adolescents and youth with recent-onset type 2 diabetes： the TODAY cohort at baseline[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011， 96（1）： 159-167.
[32] Hartling L， Dryden DM， Guthrie A， et al. Benefits and harms of treating gestational diabetes mellitus： a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research[J]. Ann Intern Med， 2013， 159（2）： 123-129.
