心律失常治疗新药屈奈达隆及其市场潜力
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作者: 本刊编辑部
2009年7月，Sanofi-Aventis公司发现和开发的一个抗心律失常新药屈奈达隆(dronedarone/Muhaq)获得美国FDA批准，用于降低心房纤维性颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者的心血管原因住院风险。本文概要介绍该新药的开发背景、研究数据、临床地位和市场潜力。
1 AF
AF是需住院治疗的最常见心律失常类型，对患者有从轻度症状(如在运动时喘不过气来)至潜在致死性后果如中风等程度不等的广泛不良影响。
AF患者的中风风险和心律失常相关症状能自接受抗凝血药物治疗及使用β-肾上腺受体阻滞剂和钙通道阻滞剂控制心率而得到有效的降低和减少。此外，对大多数AF患者来说，恢复和维持窦性节律是重要治疗目标之一，不过，尽管目前已有一些药物能够帮助患者达到这一目标，但却存在疗效有限和(或)严重副反应、包括会危及生命的致室性心律失常作用和非心脏毒性的重要缺陷。
2 开发背景
胺碘酮(amiodarone)是现最常用于恢复和维持AF患者窦性节律的药物，其治疗作用源自广泛药理学效应，包括阻滞钠、钙和钾离子通道活性。遗憾的是，虽然胺碘酮是一强力抗心律失常药物，但却可能引起肺、肝、皮肤、眼、神经系统和甲状腺等严重全身副反应。屈奈达隆属胺碘酮衍生物，它正是为克服胺碘酮的这些局限而被研究发现和开发上市的。
与胺碘酮相比，屈奈达隆的化学结构中不含有碘，敞对甲状腺没有影响，同时加入了一个甲磺酰基，以降低亲脂性而缩短半衰期和减少组织蓄积。屈奈达隆的电药理学性质类于胺碘酮，各种动物模型研究均显示其具有强力的抗心律失常活性。
3 研究数据
屈奈达隆为片剂，以每日2次、每次口服400 mg方案用药。屈奈达隆治疗AF和(或)AFL的疗效和安全性已在一些临床研究中得到严格评价。其中在两项关键性的双盲、随机、安慰剂对照试验中，合计人选了1 237例既往有AF或AFL发作史、但现处于窦性节律的患者，他们除继续服用常规心血管疾病治疗药物外，还在门诊环境下被分别指定接受屈奈达隆(828例)或安慰剂(409例)的治疗。
受试者被随访12个月；研究终点是至首次AF或AFL复发的时间。对这两项试验及其它研究数据的合并分析显示，屈奈达隆能够延缓至首次AF或AFL复发的时间，减少研究期内约25％的首次AF或AFL复发风险，与安慰剂组复发率的绝对差为一11％。
屈奈达隆也已在4 628例具其它死亡风险因子(如高血压、糖尿病或既往中风史)的阵发性或持续性AF或AFL患者中完成了一项双肓、随机、安慰剂对照临床试验。在该试验中，患者除接受常规药物外，还分别服用屈奈达隆(2 301例)或安慰剂(2 327例)治疗30个月；主要终点是因心血管原因首次住院或任何原因的死亡。结果发现，屈奈达隆和安慰剂两组达到主要终点的患者比例分别为约32％和39％，而此差异主要是由屈奈达隆减少心血管原因住院、特别是AF相关住院率所产生的。
在上述各试验中，屈奈达隆治疗组的甲状腺和肺相关副反应的发生率与安慰剂组间没有显著差异。
屈奈达隆也曾在近期因心力衰竭症状恶化和严重左心室收缩期功能障碍而住院、且伴或不伴有AF患者中进行过一项随机、安慰剂对照临床试验。该试验计划包括1 000多例受试者，但因发现屈奈达隆组的死亡率过高，所以在人选627例患者后被提前终止。相关分析揭示，主要死亡原因是心力衰竭恶化。据此，屈奈达隆的药品标签中含有如下警示：屈奈达隆禁用于纽约心脏学会(NYHA)功能分类为Ⅳ类的心力衰竭或虽属NYHA功能分类Ⅱ～Ⅲ类心力衰竭、但近期有需住院或转诊至心力衰竭专科门诊的代偿失调史的患者。
主要依据上述研究数据，屈奈达隆已获得美国FDA批准，用于减少阵发性或持续性AF或AFL及具近期AF或AFL发作史且存在相关心血管风险因子(即年龄＞70岁、高血压、糖尿病、既往脑血管事件、左心房直径≥50 mm或左心室射血分数≤40％)、但处于窦性节律或将进行电复律患者的心血管原因住院风险。
4 临床地位
现有抗心律失常药物存在两大局限，即缺乏适当疗效及存在致心律失常作用和(或)非心脏并发症的实质性风险。因此，临床对能有效维持AF患者窦性节律和可安全地用于广泛AF人群、包括具器质性心脏病患者的药物有着客观和迫切的实际需求。
解决上述需求的策略有两种，其中之一是找到能更大程度地作用于心房(治疗靶的)和较少影响心室(与阻滞延迟整流钾电流药物的致心律失常作用和引起尖端扭转型心律失常有关)的新型抗心律失常药物。目前临床正在开发一些具有优先影响心房靶的(如乙酰胆碱激活的钾电流、超迅速延迟整流钾电流和瞬间外向钾电流)的新药，而伐那卡兰(vernakalant)处在这类药物开发的最前沿，且现已获美国FDA的可批准函。有关研究结果显示，伐那卡兰具有适度、但却显著的迅速终止新近AF发作的疗效。
第二种策略是修饰胺碘酮的化学结构以降低其毒性，而屈奈达隆正是循此策略开发成功的第一个胺碘酮衍生物。与胺碘酮一样，屈奈达隆也拥有许多能致产生抗心律失常作用的药理学性质，但似没有致心律失常作用的严重副反应。屈奈达隆在维持窦性节律方面的疗效不如胺碘酮，但其已被证实具有降低全原因死亡率和心血管原因住院率这一复合终点的独特益处。二次分析结果还显示，屈奈达隆对NYHA功能分类为Ⅲ类的心力衰竭及左心室射血分数≤35％的患者安全并能降低他们的死亡率。不过，前面已经提及，屈奈达隆禁用于NYHA功能分类为Ⅳ类的心力衰竭或具近期心力衰竭恶化史的Ⅱ、Ⅲ类心力衰竭患者。屈奈达隆不仅是十数年来美国FDA批准用于AF患者的第一个抗心律失常新药，而且具有减少心血管原因住院风险的独特适应证。此外，屈奈达隆对伴有冠状动脉疾病和器质性心脏病患者安全，其心率减缓性质亦可能对AF复发者有益。
不管AF患者是否在服用心率或节律控制药物，只要其存在中风风险因子(如高血压史等)，就应接受抗凝血药物、通常为华法林(warfarin)的治疗。遗憾的是，可能与耐受性有关，事实上有高达50％的此类患者没有接受抗凝血药物治疗。目前临床正在开发一些旨在用于AF患者的新型抗凝血药物，其中口服直接凝血酶抑制剂达比加曲(dabigatran)处在这些药物开发的最前沿，并已在近期公布的一项随机试验中显示有效。另外，虽然至今没有抗心律失常药物显示能够减少AF患者的中风风险(故可能不再需要使用华法林)，但对一项屈奈达隆试验的亚组研究结果却发现，屈奈达隆可以减少34％的中风发生率，且此作用与患者的基础风险因子及是否在服用抗凝血药物无关。若该发现能为日后进行的前瞻性研究所确认，则屈奈达隆将拥有又一重要治疗益处。
5 市场潜力
AF的流行率随人口老化而提高，预计到2015年，美国的AF患者数将增至560万人，年总治疗成本超过66.5亿美元。全球抗心律失常药物市场在截至2009年3月的12个月内约价值14.5亿美元，年增长率为3％。胺碘酮虽已通用名药化，但现仍主导着抗心律失常药物市场，世界年总销售额达4.29亿美元，占该市场30％的份额。普罗帕酮(propafenone)和氟卡尼(flecanide)也已通用名药化，在全球抗心律失常药物市场中分别占19％和18％的份额。
最近，Sanofi-Aventis公司开发的一个胺碘酮衍生物屈奈达隆已在美国获准上市。由于ATHENA试验等证实。屈奈达隆治疗AF能够提供独特的预后益处(即减少心血管原因住院风险)，同时安全且不需剂量滴定，故有替代现有AF治疗药物的潜力。考虑到近期抗心律失常药物开发管线中没有直接竞争者，而Sanofi-Aventis公司在抗血栓形成和心脏病领域又具有丰富和很强的营销经验和能力，所以有关分析家们预测，屈奈达隆有望在2015年即达到14亿欧元的年销售规模。
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