经皮给药促渗透化学方法研究进展
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作者: 华 卡
[摘要] 经皮给药系统是目前国内外研究重点，经皮给药促渗透方法有很多种，本文主要介绍化学促渗透方法的研究新进展。
[关键词] 经皮给药；渗透；化学方法；研究进展
[中图分类号] R965[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）05（a）-019-02
经皮给药系统(transdermal therapeutic systems,TTS或transdermal drug delivery，TDDS)指通过皮肤表面给药，使药物进入体循环产生全身或局部疗效。它可避免肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效，减少给药次数，给药方便[1]。经皮给药系统以其独特的优势成为国内外研究的热点，随着新材料、新技术和新设备的不断发展，经皮给药促渗透方法也有了很大发展。本文主要介绍化学促渗透方法的研究新进展。
1 TTS基质的改进
实验证明，药物透皮吸收在较大程度上受赋形剂的影响，基质的改变可大大增加药物透过率。目前应用较多的黏合基质为聚异丁烯类、聚硅氧烷类和聚丙烯酸酯类。Kim等[2]曾研究几种黏合基质对他克林透皮的影响，发现丙烯酸酯类基质对透皮有明显促进作用。
2渗透促进剂
渗透促进剂是指所有能增加药物透皮速度或增加药物透皮量的物质。可分为亲脂性溶酶类、表面活性剂类、角质层保湿与软化剂、二组分及多组分系统等。常用的有氮酮、亚油酸、尿素、α-吡咯烷酮、丙二醇等。中药促渗剂有川芎提取物、冰片、樟脑、薄荷脑等。还有新开发的促透剂N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)和N，N-二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)。李国锋等[3]通过比较三种促渗剂氮酮（AZ）、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和单月桂酸甘油酯(GML)为透皮促进剂，以酮基布洛芬为模型药物，发现这三种促渗剂对药物经完整皮肤的促透能力为IPM> GML>AZ，对药物经剥离角质层皮肤的促透能力为GML>IPM>AZ 。
近年来，许多试验研究表明一些中药提取物及成分对药物经皮吸收具有促进作用。许碧莲等[4]研究表明在冰片促进盐酸川芎嗪的透皮吸收实验中，随着冰片浓度的增加，盐酸川芎嗪透皮吸收逐渐增加，其中3%冰片促透作用最显著。李蓓等[5]在研究自制枫香油对双氯灭痛、甲硝唑、甲氧氯普胺、川芎嗪和沙丁胺醇等5种药物的透皮促进作用中，证实枫香油均使5种药物的渗透系数增大。除沙丁胺醇外,对其他4种药物的透皮促进作用均优于Azone。
3脂质体
脂质体是由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。可增加皮肤角质层的水合作用，改变皮肤结构，促进难透皮药物的透皮吸收；它不仅对药物有良好的促渗作用，还可降低其全身吸收，使药物集中于病灶，提高生物利用度；且对皮肤无刺激，对人体无害。抗病毒药阿昔洛韦的含醇脂质体制剂，以其市售的软膏Zovirax为对照，其渗透系数和累积接收药量无差异，皮肤滞留药量以含醇脂质体制剂较高。双盲法治疗疱疹感染，结果表明含醇脂质体制剂起效快,疗程短,治疗效果优于Zovirax[6]。
4 β-环糊精包合物
β-环糊精包合物(β-CD)是由葡萄糖单体构成的柱状体，可包裹粒径0.8 nm以下的药物分子，使其溶解性增加，渗透系数增大，且稳定性好，其作用机制可能是β-CD可与皮肤中某些成分作用，削弱其屏障作用。徐月红等[7]将阿维A用RM-β-CD包合，其溶解度由0.01 mg/ml提高到3.35 mg/ml, 透皮吸收度提高了3～4倍；在低HP-β-CD浓度时，于包合物混悬液中加入PVP和HPMC等亲水性高分子物质可协助环糊精加快药物的透皮吸收。
5化学修饰和蛋白酶抑制剂
化学修饰有两种方法：①对低脂溶性（或低渗透性）的TTS系统的药物分子进行结构修饰，合成亲脂性更强的生物转化型前体药物，改变药物的皮肤分配行为,促进药物透过角质层的转运。在渗透皮肤同时，前体药物经皮肤各种酶的代谢变成活性母体药物。②将亲脂性的母体药物制成离子化的前体药物, 通过离子导入促进透皮吸收。Imoto等[8]的研究中选用乙酸、戊酸、异戊酸将丁丙诺啡的羟基酯化，生成相应的前药。乙酸酯和异戊酸酯的经皮渗透率提高了1.5～3倍。化学修饰尤其适于肽和蛋白质类药物透皮吸收。对肽和蛋白质类药物促透皮吸收的另一类有效方法就是用蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂单独使用可以增加皮肤透过率。实验证明,使用离子导入法不能理想渗透的肽和蛋白质药物,如同时使用离子导入法和蛋白酶抑制剂,就能显著增加肽和蛋白质药物的透皮率。
6微乳
微乳是粒径为10～1 000 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的透明胶体分散系统。药物经皮吸收的主要障碍是皮肤角质层,而提高药物载体的热力学活性可促进药物透过角质层；热力学活性与载体中药物的饱和度直接相关,过饱和系统可增大药物的扩散压和渗透速率。微乳技术在透皮吸收研究中是较新的领域。Changez等[9]研究了盐酸丁卡因的微乳,其经皮吸收的止痛效果是盐酸丁卡因水溶液的8倍,且作用强度与微乳中的含水量呈正相关。
7少数纳米制剂
目前对纳米药物经皮给药研究才刚刚开始，也仅仅限于少数纳米制剂。但高分子纳米粒加速体内转运的能力已得到证实。柔性纳米脂质体又称传递体,能变形，通过其自身直径1/5～1/10小孔[10]，对皮肤透过率达80%以上，多用于蛋白质及多肽类药物的经皮给药。Cui等[11]最近对两种不同方法制备的负载DNA药物的壳聚糖纳米粒(200 nm左右)的皮肤给药进行了试验，结果发现CSN也表现出较高的经皮给药效率， 血清IgG应答效应也较高。可见，CSN具有促进多肽和蛋白质类药物通过皮肤及黏膜障碍的作用，而且能够延长药物的活性时间，提高药物利用度，因此是生物大分子给药体系的良好载体。
8非离子囊泡
非离子囊泡是非离子型表面活性剂自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡载体。可改变药物在体内分布，防止药物降解，延长药物作用时间并降低毒副作用。Alsarra等[12]的研究证明，非离子型表面活性剂囊泡前体能显著增强药物透皮量，减少时滞，与以Tween 20制备的非离子型表面活性剂囊泡相比，以Span 60为囊材的透皮率更高。
化学促渗法因使用方便目前仍是透皮给药常用的方法，随着更多的新技术与新方法的出现，也必将有越来越多的透皮给药制剂应用于临床，从而发挥更大的作用。
[参考文献]
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[3]李国锋，权英淑，刘立捷，等.3种吸收促进剂对酮基布洛芬经不同皮肤层渗透的影响[J].华西药学杂志，2002，17(4):252-254.
[4]许碧莲，王晖，许卫铭，等.冰片对盐酸川芎嗪促透作用的研究[J].中成药，2001，23(12):864-867.
[5]李蓓，徐惠南.枫香油对5种药物离体大鼠皮肤渗透的促进作用[J]．上海医科大学学报，1998，25（5）：365-367.
[6]Horwitz E，Pisanty S，Czerninski R，et al.A clinical evaluation a novel liposomal carrier for acyclovir in the topical treatment of recurrent herpes labialis[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，1999，87:700.
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[8]Imoto H，Zhou Z，Stinchcomb AL，et al.Transdermal prodrug concepts: permeation of buprenorphine and its alkyl esters through hairless mouse skin and influence of vehicles[J].Biol Pharm Bull，1996，19(2):263.
[9]Changez M，Varshney M.Aerosol-OT microemulsions as transdremal carriers of tetracain hydrochlorid[J].Drug Dev Ind Pharm，2000，26(5):507-512.
[10]丁平田，赵红（译）.透皮吸收药物的载体―传递体[J].国外医学合成药、生化药、制剂分册，1997，18(1):48.
[11]Cui ZR，Mumper RJ.Chitosan-based nanoparticles for topical genetic immunization[J].Control Rel，2001，75:409.
[12]Alsarra， Ibrahim A， Bosela AA，et al.Proniosomes as a drug carrier for transdermal delivery of ketorolac[J].Eur J Pharm Biopharm，2005，59(3):485.
（收稿日期：2007-12-06）
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