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儿童川崎病研究进展

来源:用户上传      作者: 杨 媛

  [关键词] 川崎病;进展
  [中图分类号] R472 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)07(a)-023-04
  
  川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病。主要影响婴幼儿,世界各国均有发生,以亚裔发病率最高。该病已取代风湿热成为我国小儿后天性心脏病主要原因之一。其主要危害是冠状动脉(冠脉)炎性损伤所引起的扩张和动脉瘤的形成,还可以导致心肌细胞肥大、心肌纤维化及成人期的心肌梗死,并可发生猝死。现综述有关KD病因、病理和治疗方面的一些最新进展。
  1病因学
  1.1感染因素
  大量的流行病学调查显示KD的发生具有季节性、区域流行性、病程的自限性及高发于6个月~5岁婴幼儿等特点,提示其致病因子可能是自然界普遍存在的微生物,通过血清学、组织培养和分子学方法的研究,许多特异的病原体和KD有相关性。KD的发病有明显的季节性,我国台湾夏季发病率最高[1],日本则为1月份发病率最高[2]。Benseler等[3]报道,典型KD患儿中有33%同时存在感染,病原是细菌或者病毒。Esper等[4]报道在KD患者中发现了一种人类新型冠状病毒,表明冠状病毒感染与KD之间存在密切关系。在KD患者中同样发现了其他不同的病原体,但没有证据表明本病是单一病原[5]。当然也有一些证据不支持感染病因:缺乏人与人之间传播的证据,无常规的传染源,居住在日本国以外的日本人无相似的易感性;同时,常规细菌培养、病毒血清学试验和动物接种都不能证实感染学因素为其病因。
  1.2免疫因素
  1.2.1超抗原学说最近作为KD病因为越来越多的学者所认识。该学说认为具有相同超抗原性的不同病原体的感染激活了患者免疫系统,引起相应的临床表现。超抗原是一类不同于普通抗原的蛋白质家族,具有强大的免疫激活能力,只需极低浓度即可刺激多克隆T细胞活化,故被称为超抗原。具有超抗原能力的微生物有葡萄球菌、链球菌、支原体、耶尔森菌、逆转录病毒等。超抗原在诱导机体免疫应答反应方面具有一些普通抗原所没有的特点[6]。超抗原可来自环境中普通的病原体,外源性超抗原如细菌毒素和病毒抗原作用于人群,而具有某种易感性的个体才会出现典型的KD临床症状。然而亦有研究不支持超抗原是KD的病因。
  1.2.2普通抗原学说Rowley等[7]研究发现,产IgA浆细胞是KD患者冠脉壁上的主要炎性细胞。Brown等[8]研究发现,KD患者冠脉中有大量巨噬细胞、CD8 T细胞浸润。
  1.2.3其他免疫因素KD患者体内抗内皮细胞抗体(AECA)滴度增高,在治疗后AECA水平下降。这一相关性提示AECA的内皮毒性作用可能在KD的血管炎和免疫反应中起到一定作用。Grunebaum等[9]通过体内和体外实验,发现AECA直接影响到内皮细胞功能。Ye等[10]认为,中性粒细胞源性钙结合蛋白S100A12的表达可能在KD的免疫反应中起关键作用。
  1.3遗传易感性因素
  大量的流行病学资料显示,日本及亚裔KD高发,尤其是日本和韩国,发病率明显高于其他地区,而英国、美国的日裔后代KD也较其他种族高发,表明遗传易感性对本病的发生起着重要作用。有证据[11]表明,同胞兄弟的KD发病率远高于普通人群,这更支持了遗传因素在KD的易感性因素方面的作用。并且即使移民到其他低发生率的国家仍保持很高的患病率[12]。
  2病理学
  KD血管炎主要见于中动脉,尤其冠脉,但各个脏器的血管(大中小动脉、静脉、微血管)均可发生炎性反应,如心血管、泌尿、呼吸及消化系统等,并且皮肤等表现也越来越不典型。
  2.1心血管系统
  心血管病理分为4期[13]:Ⅰ期(0~9 d)其特点是微血管和小动脉的急性血管周围炎和血管炎,3支主要冠脉的血管周围炎和内膜炎、心包炎、心肌炎、房室传导系统炎及心内膜炎亦可见;Ⅱ期(12~25 d)主要特点是冠脉炎及冠脉周围炎,冠脉瘤形成,心包炎、心肌炎、房室传导系统炎、心内膜炎及瓣膜炎症仍然存在;Ⅲ期(28~31 d)特点是主要冠脉形成肉芽肿,血管周围区尚能发现少量炎性细胞,微血管炎症消失;Ⅳ期(40 d~4年)主要冠脉狭窄部、钙化区、再通区形成瘢痕。
  2.2泌尿系统
  KD累及肾脏少见。Bonany等[14]报道l例急性肾功能衰竭患者,其光镜表现为轻度肾小球萎缩,急性肾小管坏死,轻度局灶纤维化,淋巴细胞、中性粒细胞和浆细胞浸润,血管正常,免疫荧光(IgA、IgG、IgM、C3、纤维蛋白)阴性。电子显微镜和高倍光镜显示肾小球足突融合,绒毛上皮改变,基底膜部分折叠,滤过膜通透性增加;肾小管改变包括部分凋亡小体、坏死、细胞基质空泡样变和细胞间隙明显炎性改变,未见基底膜电子致密物沉积。
  2.3呼吸系统
  累及到呼吸系统的相关病理检验很少,可能与其症状不显著而被忽略有关。Freeman等[15]报道了KD患儿的肺部瘤样变,瘤主要由单核细胞浸润组成,包绕在肺实质内,浸润到血管壁中。
  2.4消化系统
  已经有KD患儿继发1型糖尿病的个例报道。Miura等[16]在一组10例患儿死于急性期KD的病理研究报道中证明,有3例CD68+的巨噬细胞浸润胰腺实质和断裂的胰岛,但胰腺组织中的巨噬细胞浸润与组织中的血管炎程度无关。
  2.5皮肤皮疹
  此为KD的诊断指标之一,其出现率各家报道均为80%以上,肉眼最常见的是弥散的斑丘疹,有时为风团样、猩红热样、红皮病样及多形性红斑样皮疹,罕见有小脓疱疹,大疱疹和小疱密集型皮疹尚未见报道[17]。近年有关KD患儿银屑病样皮肤损害时有报道。Eberhard等[18]报道了476例KD患儿,只有10例出现银屑病样皮损。Zvulunov等[19]报道1例病变为多形性皮疹。
  3发病机制
  KD的发病机制尚未完全清楚,近年研究表明本病在急性期存在明显的系统性免疫激活,使免疫系统处于失衡状态,在其发病机制上起重要作用。遗传学研究发现一些基因片段的多态性与KD发生及冠状动脉病变有关。细胞因子及细胞间黏附分子在本病发生过程中有重要作用。
  3.1系统性免疫激活及自身抗体形成
  在KD急性期,CD4+ T细胞数目增多,CD8+ T细胞数目减少,CD4+/CD8+ 升高提示免疫系统处于活化状态。T细胞和单核细胞的异常活化及多克隆激活的B细胞释放大量细胞因子和炎性介质,既可直接损伤血管内皮,又可诱导内皮细胞产生新抗原或血管内皮损伤致主要组织相容性复合物(MHC)抗原暴露,激活B细胞产生抗体,损伤内皮。B细胞激活导致一系列自身抗体产生。研究发现KD患儿血清抗心磷脂抗体ACA-IgG与其他发热性疾病对照组无明显差异,而ACA-lgA和ACA-lgM则明显升高[20],其中ACA-lgM出现是冠脉损伤的危险因素[21]。
  3.2细胞因子和炎性介质诱导炎性反应
  KD急性期外周血T细胞和单核细胞异常活化及多克隆激活的B细胞释放大量细胞因子和炎性介质,如白细胞介素(IL)-l、4、5、6,肿瘤坏死因子-α(TNF-α),血小板源性生长因子及可溶性细胞黏附分子等。这些细胞因子,免疫活性分子既是活化免疫细胞产物,又反过来作用于免疫活性细胞,产生更多的细胞因子和炎性介质,相互促进,相互作用,进一步促进和放大免疫效应。

  3.3基质金属蛋白酶(MMPs)
  MMPs通过细胞外基质降解而参与组织正常发育,组织重建、修复、细胞迁移,血管生成,炎症反应等过程,其在体内的活性受严格调控。MMPs主要由巨噬细胞产生,以酶原形式分泌,其活性可以被组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)抑制。KD患儿急性期血清可诱导血管内皮细胞表达MMP-9增加,而加入人血丙种球蛋白能显著抑制此诱导作用,提示MMP-9在KD血管损伤和冠状动脉瘤形成中有重要作用[22],这种损伤作用可能是由于MMPs在体内活性调控失衡造成的。
  3.4血小板异常
  KD急性期血小板计数高于急性感染组和对照组,动态观察发现未并发冠脉病变组血小板计数较治疗前降低,而并发冠脉病变组计数与治疗前无差异。KD治疗前后血小板膜糖蛋白CD62P、CD63表达量明显高于正常对照,并且治疗前后无显著差异[23]。
  3.5肾上腺髓质素(AM)
  AM是一种新近发现的具有扩张血管、降压、利钠等多种生物学效应的血管活性肽。目前认为是一种强有力的内皮源性血管舒张因子,与内皮素-1(ET-1)同属内皮源性的血管活性物质。研究发现KD急性期血管内皮受损,ET-1明显升高,AM升高更明显,提出渗透入冠脉壁单核细胞AM生成过多是KD急性期冠脉病变的主要原因[24]。
  3.6遗传学背景
  KD不是一种遗传性疾病,随着分子遗传学发展,越来越多研究表明,一些基因片段的多态性与KD的易感性有关,使得一些儿童受到病因作用后易发生KD。甘露糖结合蛋白基因(MBP)多态性作为一种很重要的心血管危险因子,与KD的冠脉损伤关系密切[25]。CD40L基因在冠脉损伤中有重要作用,可能是可以解释男童发病率高的原因[26]。血管紧张素转化酶(ACE),血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体基因的多态性和KD冠状动脉损伤有密切关系[27]。
  4诊断标准
  4.1川崎病的诊断标准
  日本KD研究委员会1984年提出了KD诊断标准,经1987年、1988年、2002年修订,第五版诊断标准[28]①发热>5 d;②双眼结膜充血(无渗出物);③唇及口腔所见:口唇绛红、皲裂、杨莓舌、弥漫性充血;④皮肤改变:多形性红斑、皮疹;⑤肢体改变:(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮红、硬肿。(恢复期)指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮;⑥颈部非化脓性淋巴结肿大,常为单侧,直径>1.5 cm。上述主征符合5项及以上者即可诊断;4项者需加冠状动脉瘤或冠状动脉扩张;除外其他疾病。
  4.2不完全川崎病的诊断
  不完全川崎病,即不典型川崎病,该病患儿的临床特征比典型川崎病患儿少,但其实验室诊断指标却与典型川崎病患儿表现一致,而并非其临床特征不典型,因此不完全川崎病的术语似乎比不典型川崎病更准确。近年来,国内外专家均认识到,不完全川崎病的发生率逐年增加,占20%~30%,多发生于婴儿,早期易误诊为出疹性疾病,晚期因冠状动脉病变导致缺血性心脏病,常误诊为其他心脏病。
  5治疗
  5.1阿司匹林
  阿司匹林通过抑制环加氧酶,进而抑制白三烯向PG的转化,具有解热、抗感染、抗血小板凝集的作用。大剂量阿司匹林80~100 mg/(kg・d)使用时,主要表现出其抗感染的药理作用;小剂量3~5 mg/(kg・d)使用时,则主要发挥其抗血小板凝集的作用,一直是治疗KD的首选药物。美国心脏病协会(AHA)认为,由于急性期KD患者对阿司匹林的吸收减少而清除增加,故推荐采用大剂量80~100 mg/(kg・d)阿司匹林的治疗方案,14 d以后减量为3~5 mg/(kg・d),对于无冠脉损伤患者其总疗程为8周。而日本的研究却认为,亚洲人种对阿司匹林的胃肠道毒性和肝脏毒性作用的耐受性远不如欧美人种,推荐起始剂量为30~50 mg/(kg・d),热退后减至3~5 mg/(kg・d),连续使用12周。Matsubara等[29]所做的Meta分析显示,大剂量阿司匹林80~120 mg/(kg・d)组和小剂量30~50 mg/(kg・d)组冠脉瘤发生率的差异无显著意义,认为鉴于阿司匹林对胃肠道和其他方面的不良反应,推荐急性期剂量为30~50 mg/(kg・d)。
  5.2人血丙种球蛋白
  大量研究已经证实,大剂量人血丙种球蛋白(IVIG)能够明显降低冠脉损伤的几率,而阿司匹林却无该作用。1984年,Furusho等[30]首次报道了大剂量IVIG加阿司匹林的治疗方法比单独使用阿司匹林更能有效降低冠脉损伤的发生。1987年Nagashima等[31]的随机对照试验发现,无论是发热持续时间,还是冠脉损伤发生率,IVIG 400 mg/kg×3 d加阿司匹林30 mg/(kg・d)组都低于单独使用阿司匹林组。早期的临床观察还发现,单独使用阿司匹林的患者20%~40%发生冠脉损伤,而加用大剂量IVIG后,冠脉损伤率明显降低到第30天的9%和第60天的4%[32]。这一研究结果,奠定了KD治疗的“黄金法则”, 并一直沿用至今。
  近年来临床上多采用IVIG剂量为2 g/kg、输注时间>10 h的单剂给药方法。Newburger等[33]研究已证实这种单剂给药方法与400 mg/(kg・d)×(3~5) d的给药方法相比,在缩短热程、减轻症状、降低冠脉损伤发生率,以及成本效益方面有着明显优势。但是,对于合并心功能不全的患者,由于不能耐受单剂量的IVIG,一般还是宜选择多次给药的治疗方法[34]。美国和加拿大KD研究组1998年的研究结果显示,首剂IVIG后仍然发热的KD患者占58%,追加使用IVIG 2 g/kg后,发生冠脉损害的可能性较小,疗效优于1 g/kg一剂或多次给药[35]。
  5.3肾上腺皮质激素
  KD患者机体免疫系统在各种病原体的刺激下激活,而活化的淋巴细胞和中性粒细胞产生的多种细胞因子介导了对血管,特别是冠脉的损伤。肾上腺皮质激素能够作用于细胞胞浆中的激素受体,发挥稳定细胞膜和溶酶体膜的作用,通过抑制各种细胞因子而起到抗感染和免疫抑制作用。
  5.4免疫抑制剂
  环孢霉素A能够有效抑制依赖B细胞的T细胞活化及增生,并能结合自身抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体,从而减轻其对血管的损伤。Raman等[36]报道了1例在反复使用IVIG、甲基强的松龙治疗后,症状非但无改善反而有恶化倾向的KD患者加用环孢霉素A 3 mg/(kg・d),7 d后患者退热,各种炎症指标恢复正常,超声显示扩张的左冠和右冠状动脉恢复正常。有人提出,对于IVIG无反应,且使用3 d甲基强的松龙后仍然发热的KD患者,可以考虑使用环孢霉素A。
  5.5乌司他丁
  乌司他丁(ulinastatin )是胰岛素抑制剂,在mRNA水平还具有抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和PGH2酶的作用。在日本,该药用于炎症性疾病,如Stevens-Johnson综合征,以及难治性KD,剂量每次3 000~5 000 U/kg,疗程为5~9 d。Zaitsu等[37]认为,使用乌司他丁治疗KD的效果和IVIG没有差异,但是在安全性和经济上,却是IVIG所不能比拟的。基于目前使用乌司他丁治疗KD只有小样本的非对照试验,故其有效性及安全性还需要进一步研究。

  5.6英夫利昔单抗
  英夫利昔单抗是TNF-α的单克隆抗体,在美国被注册用来治疗类风湿性关节炎和克隆病。有学者认为,它同样可以用于KD的治疗。Burns等[38]报道了7例对2~3剂IVIG无反应的KD患者,其中3例在使用甲基强的松龙2~3剂后仍然发热,使用英夫利昔单抗5 mg/kg后所有患者热退,7例冠脉瘤中3例恢复正常。同乌司他丁一样,英夫利昔单抗对IVIG无反应KD的治疗,还需要进一步的研究。
  5.7血浆置换
  1987年,Villain等[39]首次报道了采用血浆置换术治疗8例KD患者,并获得与IVIG相似疗效。2004年在Imagawa等[40]对使用IVIG治疗无反应者27例接受3 d血浆置换治疗,结果24例无冠脉损伤,并且退热更快、炎症指标降低更明显。其还认为,血浆置换术能够清除体内过多的细胞因子,使KD冠脉损伤的发生率降低到1%,甚至更低。
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