n-3多不饱和脂肪酸在心血管疾病中的应用

来源:用户上传      作者: 丁荣晶

　　n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）是鱼油的主要成分，近年来大量的动物实验、基因学、病理学、病因学、流行病学和临床研究发现， n-3 PUFA不仅降低血甘油三酯水平，还可明显降低心血管疾病死亡和心源性猝死，降低冠脉事件。因此，2002年美国心脏协会（AHA）建议将补充n-3 PUFA作为冠心病二级预防治疗的一部分。美国胆固醇教育计划（NCEP）ATPⅢ、2007 ESC/ESH高血压治疗指南、2007 ACC/AHA 急性ST段抬高心肌梗死治疗指南更新版和2007中国血脂异常防治指南均建议n-3 PUFA可用于治疗高甘油三酯血症。
　　鱼油中含有多种脂肪酸，其中只有n-3PUFA被证明具有心血管保护作用和降脂作用。很多医生将鱼油看做一种保健品，但实际上n-3 PUFA不仅仅是一种保健品，更是一种冠心病二级预防的有效药物。本文通过阐述n-3 PUFA的生理功能及相关临床研究，目的使我国医生了解n-3 PUFA，推动该药在临床的应用，为中国心脏病患者造福。
　　
　　 n-3 PUFA的构成和生理功能
　　
　　n-3 PUFA的构成 n-3 PUFA是包含多个双键的多不饱和脂肪酸，因为第一个双键出现在碳链甲基端的第3位，所以称之为n-3脂肪酸，也叫ω-3脂肪酸。
　　n-3 PUFA主要有如下几种成分构成：α-亚麻酸（ALA）、二十碳烷酸五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA)。
　　ALA多来自植物油，如亚麻籽、胡桃仁及其种子油；EPA和DHA主要来自鱼油。这些成分只能从食物中摄取，体内不能合成，因此被称为“必需” 脂肪酸（EFA）。多个研究认为，n-3 PUFA对健康的益处主要来自EPA和DHA。
　　
　　n-3 PUFA对心血管系统的作用
　　
　　降低心血管死亡和心源性猝死 近年来大量的基础研究、流行病学和临床研究显示，长期服用n-3 PUFA（主要成分EPA和DHA）可预防心源性猝死，降低冠状动脉疾病患者的死亡率。
　　基础研究证据 鱼油具有抗心律失常作用，是在20世纪70年代中期由Gudbjarnason和Hallgrimsson等提出。Murnaghan等给兔子n-3 PUFA后其发生心律失常的阈值提高。Leaf等制作犬梗死模型，再附加缺血负荷可发生心室颤动，如提前静脉给予n-3 PUFA，附加缺血负荷则不能造成心室颤动。
　　将10 μM的 EPA加入培养的乳鼠心肌细胞外液中，2～5分钟即可延长心肌细胞的自发兴奋间期（从525毫秒延长到1 255 毫秒，P<0.05）、增加动作电位阈值和膜电位负值，减少了心肌细胞自发动作电位的发生和减慢了4相自动除极的形成，而饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸则无此类似作用。
　　n-3 PUFA的抗心律失常作用具有离子通道基础。研究显示，EPA和DHA可呈剂量、时间和电压依赖性抑制心肌细胞钠电流，通过延长钠通道失活和相对不应期完成；同时可抑制心肌细胞钙电流的释放，使肌浆网钙释放减少，胞浆内钙离子浓度降低，减少细胞钙超载。综合作用使心肌细胞静息或舒张电势变得更负，快钠通道开放的阈值电位变得更正，诱发动作电位的去极化电刺激需增加约50%，心肌细胞的相对不应期明显延长，心电周期的4相明显延长近150%，总的不应期延长约3倍，从而降低细胞兴奋性，减少异常兴奋的发生。
　　临床研究证据 关于n-3 PUFA降低死亡率作用，最早的随机对照临床研究为1989年Burr等进行的膳食与再梗死临床试验（DART，结果显示摄入脂肪和纤维素对心肌梗死预后无益处，而食鱼组（2～3次/周，EPA+DHA 500～800 mg/日）比不食鱼组总死亡率下降29%。亚组分析发现口服鱼油胶囊（约EPA+DHA 450 mg/日）可使总死亡率降低56%，冠心病死亡率降低63%，提示鱼油是使冠心病患者获益的主要成分。
　　1999年GISSI-Prevention研究评价口服EPA+DHA（850 mg/日）和(或)维生素E(300 mg/日)对心肌梗死预后的影响，随访3.5年。结果显示，维生素E对心梗预后无益处，EPA+DHA可使死亡相对风险下降20%，心血管死亡危险下降30%，最大获益为心源性猝死减少45%。进一步分析试验数据显示，总病死率和心血管病死率降低主要源于心源性猝死的发生率降低。
　　医生健康研究（PHS）报道，每周吃鱼≥1次能使心源性猝死危险降低52%，血n-3 PUFA浓度在3/4分位数者心源性猝死的相对危险比在1/4分位数者相对危险低32%。
　　根据目前流行病学和临床研究证据，2008年美国营养学会建议，推荐摄入EPA+DHA 250～500 mg/日，用于因冠脉事件死亡的一级和二级预防。
　　抑制动脉粥样硬化进展，减少冠状动脉急性事件 最早期对n-3 PUFA的研究是30年前对爱斯基摩人做的一项观察性研究，发现增加n-3 PUFA摄入可降低心血管疾病的发生率。此后14个前瞻性队列研究中有12个研究支持该结论，有2个研究提示无作用。其中规模较大的护士健康研究提示，增加EPA+DHA摄入可以使非致死心肌梗死发生率降低31%。有人在中国上海所作的队列研究也提示，中国男性进食鱼量200 g/周，发生急性心肌梗死的风险比是进食鱼量为50 g/周男性的0.41倍，而医生健康研究和美国健康男性随访研究并没有发现增加鱼的摄入可降低冠心病或急性心肌梗死发生率。
　　2007发表在Lancet上的JELIS研究采用高剂量EPA（1 800 mg/日）联合应用小剂量他汀类药物，与单独应用他汀类药物比较，平均随访4.6年。发现联合使用EPA组主要冠心病事件（心脏性猝死、致命和非致命心肌梗死、不稳定性心绞痛和血管重建术）显著减少，降低19%，其中获益主要来自不稳定性心绞痛减少，而心源性死亡没有明显减少。同时发现对冠心病一级预防人群应用EPA未见明显临床获益。该研究提示，EPA对冠心病二级预防的益处。
　　Faggin等采用随机、双盲、安慰剂对照方法，应用冠脉造影结果评价n-3 PUFAs对确诊冠心病患者动脉粥样硬化的影响，先给予EPA+DHA 3 g/日口服 3个月，之后改为1.5 g/日口服21个月。结果显示，n-3 PUFA的摄入可减缓或逆转冠状动脉粥样硬化的进程。
　　Hu等进行的流行病学调查，观察5 103例女性2型糖尿病患者进食鱼或鱼油与冠心病发病和总死亡率的关系，多元回归分析显示，进食鱼或鱼油较多的患者冠心病发病率和总死亡率均较低。
　　n-3 PFUA的抗动脉粥样硬化和稳定斑块作用仍需进一步通过大规模随机对照临床研究证实。其抗动脉粥样硬化作用机制可能与n-3 PUFA减少花生四烯酸生成，抑制炎性因子合成，抑制血小板聚集，改善血管内皮功能和抗血管平滑肌增殖等作用有关。
　　降低甘油三酯水平 n-3 PUFA有降低血甘油三酯作用，可作为高甘油三酯血症患者辅助治疗药物。其降脂可能机制为减少肝脏产生和分泌极低密度脂蛋白和载脂蛋白B，通过脂蛋白酯酶途径增加VLDL在血浆中的分解，促进其他脂肪酸在肝脏的β氧化。
　　综述36个交叉设计和29个平行设计的临床研究，发现应用n-3 PUFA＜7g/日（平均3～4g/日）、疗程＞2周，可使HDL-C上升1%～3%，LDL-C上升5%～10%，TG降低25%～30%，但不影响总胆固醇水平。治疗严重高TG血症（>750 mg/dl），n-3 PUFAs 口服剂量需达3～5 g/日 ，最多可降低血TG水平＞50%。对混合型高脂血症患者，联合应用他汀类药物，不仅可有效改善血脂谱，有很好的安全性，而且与单用他汀类药物比较，可以更显著降低心血管事件。我国多个单中心、小规模临床研究同样显示，我国人群联合应用n-3 PUFA和他汀类降脂药物治疗混合型高脂血症，有效且安全。高甘油三酯血症者服用n-3 PUFA后可使LDL升高，但因为其促使LDL亚型再分布，使致密的LDL-3亚型减少，因此，不但没有增加而是降低了致动脉粥样硬化危险。
　　轻度降血压作用 Meta分析显示，n-3 PUFA在剂量范围3～5.6 g/日时，可降低高血压患者的血压5.5/3.5 mm Hg 。其降低血压的机制可能包括改善内皮功能，促进内皮细胞释放NO和前列环素，改善大动脉顺应性，调节血管反应性等。
　　
　　n-3 PUFA适用范围、剂量和注意事项
　　
　　2002年美国心脏协会（AHA）营养委员会对鱼油和n-3 PFUA应用有如下建议
　　●无冠心病人群推荐每周至少吃≥2次鱼或鱼油（n-3 PUFA 500 mg/日）。
　　●冠心病患者可经医生处方口服含有EPA和DHA的鱼油或n-3 PUFA制剂1 g/日。
　　●高甘油三酯血症患者可在医生指导下口服2～4 g/日 EPA+DHA。
　　2007中国血脂异常防治指南建议
　　●n-3 PFUA高纯度制剂可作为高甘油三酯血症辅助治疗药物，可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症。
　　●不良反应：不常见，与剂量相关，剂量＜3 g/日时，临床上不良反应发生率约4%，而>4 g/日时不良反应发生率达20%。与他汀类药物或其他降脂药物合用时，无不良的药物相互作用。服用较大剂量（>3 g/日）n-3 PFUA增加出血风险。《指南》中指出，n-3 PUFA可增加热卡摄入，对糖尿病和肥胖患者不建议长期应用。但目前文献中，应用剂量＜3 g/日时，并没有发现n-3 PUFA增加血糖水平。
　　●对n-3 PUFA制剂的要求：必须强调制剂中EPA和DHA含量应＞85%，否则达不到临床降脂效果。
　　●推荐用量：常用量为0.5～1.0 g，3次/日。
　　综上所述，n-3 PUFAs对高甘油三酯血症有明确的治疗作用，对心源性猝死和心律失常有防治作用。但临床医生需认识到，n-3 PUFA作为冠心病二级预防用药，尚未达到阿司匹林、β受体阻滞剂、AECI和他汀类降脂药的临床证据水平。所以，n-3 PUFA须在目前推荐的上述冠心病二级预防用药基础上，作为高甘油三酯血症、混合性高脂血症和有心源性猝死高风险的患者的辅助用药。
　　我国目前人口众多，冠心病患者逐年增加，高TG的患者众多，但医疗资源短缺，n-3 PUFA制剂价格低廉，非常适合我国目前的国情，积极推广该药在我国的应用，必将使我国更多的冠心病患者获益。

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