糖尿病肾病发病机制研究进展

来源:用户上传      作者: 赵丽香

　　关键词 糖尿病肾病发病机制进展
　　在发达国家，糖尿病肾病（DN）已成为导致终末期肾病（ESRD）的首位原因。而在我国，DN导致ESRD发生的比例也逐年上升[1]。因此，明确DN的发病机制，防止DN的发生以及延缓DN的发展具有重要意义。研究发现，下列因素参与了DN的发生与发展。
　　遗传因素
　　DN为多基因参与的疾病。研究表明，血管紧张素原（AGT）基因、血管紧张素转化酶基因（ACE）、醛糖还原酶（AR）基因与DN的发生具有相关性。另外，葡萄糖转运体—1基因、转化生长因子β1（TGF—β1）基因、白细胞介素—6（IL—6）基因及载脂蛋白E基因的多态性亦与DN的发生有不同程度的相关性[2]。因此，遗传因素可能参与了DN的发生与发展。
　　糖代谢紊乱因素
　　蛋白质非酶糖基化终末产物（AGEs）：持续高血糖状态使AGEs产生增多，导致肾小球系膜细胞增生，基底膜增厚，并可促进反应性氧簇（ROS）产生增多，后者通过氧化应激反应，加速DN进展[3]。
　　多元醇通路活跃：醛糖还原酶（AR）是多元醇代谢途径的限速酶，与DN有着密切的关系。长期高血糖可激活AR，后者可使葡萄糖转换为山梨醇和果糖增加，二者积聚可导致细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损，直接影响肾小球和肾小管功能[4]。
　　蛋白激酶C（PKC）激活：高血糖使二酯酰甘油生成增加，激活PKC诱导ROS合成增加，从而改变肾小球基底膜结构，导致肾小球毛细血管通透性增加，并可直接刺激系膜细胞和内皮细胞分泌细胞外基质（ECM）增多，并通过上调TGF—β1的表达，进而促进ECM合成增加，还可上调细胞黏附因子的表达，加速肾小球损伤[5]。研究发现，抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生、发展[6]。
　　氧化应激：高血糖诱导ROS产生过多，造成肾组织处于氧化应激状态，从而促进低密度脂蛋白（LDH）氧化生成氧化低密度脂蛋白（OX—LDL），OX—LDL具有细胞毒性，可加速泡沫细胞的形成并最终导致动脉粥样硬化的形成。OX—LDL还具有抗原性，可引发免疫反应，导致免疫复合物沉积[7]。DN患者肾间质中OX—LDL受体（LOX21）表达与肾间质损伤程度和蛋白尿水平明显相关，提示肾间质LOX21表达可能参与DN的进展[8]。
　　血液动力学改变
　　高血糖状态时，血浆渗透压增高，肾小球滤过率升高。近年研究结果显示[9]，DN早期高滤过状态可导致局部肾素—血管紧张素系统激活，引起血管紧张素分泌增加、入球小动脉扩张、出球小动脉相对收缩，从而引起肾小球毛细血管高灌注和囊内压升高、系膜基质增多、基底膜增厚，导致肾小球局灶性硬化的产生。同时，由于毛细血管内皮细胞损害，正常的肾小球滤过屏障受损，导致蛋白质滤过增加，从而促进DN的发生、发展。
　　炎性反应
　　目前，DN也被认为是一种炎症性疾病[10]。研究发现，DN患者体内急性时相蛋白如C反应蛋白、白细胞介素—6、肿瘤坏死因子（TRF）—α、单核细胞趋化蛋白（MCP）—1等的表达均高于正常对照组，且这些炎性蛋白水平随着蛋白尿的增加而增加[11]。
　　足细胞的参与
　　足细胞形态结构及相关分子量表达的改变，可导致肾小球滤过屏障的结构和功能的异常，促使蛋白尿形成和（或）肾小球硬化的发生。目前认为，代谢因素和血液动力学因素是DN足细胞损伤的始动因素，高血糖、AGEs、血管紧张素Ⅱ和血管内皮生长因子都可以引起足细胞内信号转导发生改变，进而导致细胞内炎性反应因子（MCP—1、TNF—α）及AGEs的产生增加，造成足细胞结构及相关蛋白表达异常，形成蛋白尿[12]。蛋白尿的出现又进一步加重足细胞损伤，由此形成的恶性循环最终导致肾小球硬化的发生。
　　microRNA
　　microRNA能识别体内特定mRNA，并在转录及转录后水平调控基因的表达。Zhang等研究发现[13]，在DN大鼠中microRNA—21的过量表达可以抑制系膜细胞的增殖，减少24小时尿蛋白，延缓DN的发展。
　　缓激肽
　　最近研究发现，缓激肽参与了血管紧张素转化酶Ⅰ（ACEI）及血管紧张素受体（ARB）对肾脏的调节作用，肾组织中缓激肽—2受体的激活可以保护肾脏，延缓DN发展。敲除缓激肽—2受体基因的糖尿病大鼠在6个月后可出现严重的肾小球硬化[14]，但是其作用的具体信号转导机制还有待于进一步阐明。
　　综上所述，DN是糖尿病的严重并发症之一，其发病是多种因素长期、综合作用的结果。虽然目前已经取得了一些研究成果，但是仍缺乏系统性，具体机制还有待进一步研究。因此，探讨DN的发病机制，从而更好、更有效地控制DN的发病及进展，具有深远而重大的意义。
　　参考文献
　　1陈志宏.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].承德医学院学报，2010，27（2）：184.
　　2余敏.糖尿病肾病相关基因研究进展[J].中国药理学通报，2008，24（11）：19.
　　3舒毅，钟历勇.氧化应激与糖尿病[J].东南大学学报，2005，24（1）：64.
　　4蒋伟，刘丽秋.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].山东医药，2008，48（10）：107.
　　5Geraides P.Activation of protein kinase C isofoms and its impact on diabeticom plication[J].Circ res，2010，30（4）：1319.
　　6Ochi S，Harigai M，Mizoguchi F，et al.Leflunom ide—related acute inter—stitial pneumonia in two patients with rheumatoid arthritis：autopsy findings with a mosaic patem of acute and organizing difuse alveolar damage[J].Mod Rheumatol，2006，16（5）：316.
　　7Lee HS，Song CY.OXidized iow—density liporote in and OXidative stress in the development of glomerule sclerosis[J].Am j Nephrol，2009，29：62.
　　8Yam amoto N，Toyoda M，Abc M，et al.Lectin—like OXidized LDL receptor21（LOX21）expression in the tubulointerstitial area likely plays an important role in human diabetic nephropathy[J].Intern Med，2009，48：189.
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