急性肾损伤发病机制的研究进展

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　　急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）的早期阶段，此时肾小球滤过率和尿量通常尚未发生明显的改变。AKI在住院患者中总体发生率为1%～7%［1］，在ICU病房中AKI的发生率为25%，约有5%的患者需要肾脏替代治疗［1-2］。在美国肾脏替代治疗是唯一被联邦食品药品管理局（FDA）认可的治疗AKI的有效措施。即使肾脏替代治疗得到了广泛的应用，在ICU病房AKI的病死率仍高达80%，AKI发病率和病死率一直居高不下，并有逐渐增长的趋势。AKI通常是通过升高的血清肌酐或血尿素氮来做出诊断的，但发现血清肌酐和尿素氮升高时已非AKI的早期，因此最近有人试图将IL-18、肾脏损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）等生物标记物用于AKI的早期诊断［3］。
　　目前人们认为炎症反应在AKI的发病机理中起了重要作用。 在AKI的初始阶段，首先出现的是血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，随之而来的是中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞的浸润等。人们需要更好地了解炎症反应在AKI中的作用，以便尽早采取最为适宜的干预措施来缩短病程，降低AKI的发生率，以及减少其导致的远隔器官损伤，提高患者的生存率。
　　1 急性肾损伤的概念
　　Hoste和Schurgers［4］对AKI的流行病学研究结果显示，AKI的发病率与急性肺损伤和严重感染相当，每百万人口中每年有2000～3000人发病，其中200～300人需要肾脏替代治疗。急性透析质量倡议组织（acute dialysis quality initiative，ADQI）于2002年针对ARF的早期防治提出了AKI的概念，并同时提出了AKI的分层诊断标准——RIFLE标准，见表1［5］。
　　2004 年，来自急性透析质量倡议组织 （ADQI）、国际肾脏病学会（ISN）、欧洲危重病学会（ESICM）、美国肾脏病学会（ASN）和美国肾脏病基金会（NFK）的专家成员在意大利Vicenza召开会议成立急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network，AKIN），2005年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第1次会议，会议在RIFLE标准的基础上，对AKI的诊断及分级标准进行了修订，将AKI 定义为（诊断标准）由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然下降（48 h以内），表现为肌酐绝对值增加≥ 0.3 mg/dl（≥ 26.4 μmol/L），或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）持续超过6 h。并将AKI 分为1、2、3 期，分别对应于RIFLE 标准的Risk、Injury 和Failure［6］，具体分期诊断标准见表2。
　　2 各种细胞、细胞因子及炎症介质在AKI中的作用
　　2.1 肾小球血管内皮细胞及其相关因子
　　肾髓质血管淤血和血管内粒细胞聚集是引起AKI的主要原因之一。相对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内皮细胞的活化与损伤、内皮细胞-白细胞黏附的增加和凝血通路的激活较缩血管物质的作用更明显，因为即使在肾脏血流量尚未下降时，髓质的缺血缺氧可能已明显存在了［7］。
　　内皮细胞被激活后，黏附分子的表达增强，内皮细胞的损伤导致内皮细胞肿胀、细胞屏障受损，加上白细胞和血小板的相互作用等，可造成小血管机械性阻塞。许多局部因素还可以激活白细胞，使黏附分子的表达增强，这些因素包括细胞因子、趋化因子、类花生酸物质、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等。细胞因子还可以降低白细胞的变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾损伤。此外受损白细胞还可以通过产生的ROS和类花生酸物质，使炎症反应增强和血管紧张素增加［8］。
　　2.2 肾小管上皮细胞及其相关因子
　　缺血性ARF的重要病理生理变化是肾髓质血流减少，氧输送减少，氧供和氧需失衡，从而导致肾小管上皮细胞损伤［7］。肾小管上皮细胞在AKI的发病过程中能够促进炎症反应。
　　肾小管上皮细胞膜表达的多种跨膜蛋白在AKI中发挥了重要作用。目前的研究已经证实了Toll-样受体（TLRs）及肾脏损伤分子-1（KIM-1）在AKI中的作用。Toll-样受体（TLRs）是一个跨膜受体家族，在白细胞和肾脏上皮细胞上广泛表达，调节天然免疫与获得性免疫应答。TLR-2和TLR-4主要表达于肾小管上皮细胞，在AKI中其表达明显增加，TLR-2缺陷和应用TLR-2单克隆抗体的小鼠在缺血性肾损伤中可以明显减轻肾损伤，肾缺血后肾小管上皮细胞和浸润的白细胞TLR-4的表达显著增加［9-10］。KIM-1也是一种跨膜蛋白，表达于受损细胞表面，KIM-1表达增加可导致受损的上皮细胞被巨噬细胞吞噬，AKI时，KIM-1介导的对损伤、衰老细胞吞噬作用的上调可促进炎症反应［11-12］。
　　肾小管上皮细胞产生的细胞因子在AKI中起了一定的作用。研究发现，干扰素调节因子-1（interferon regulatory factor-1，IRF-1）是近曲小管上皮细胞分泌的一种促进干扰素和趋化因子基因活化的转录因子，IRF-1基因缺陷可以改善急性缺血后的组织形态、炎症损伤及肾脏功能［13］。肾小管上皮细胞还可以产生其他多种致炎因子，包括TNF-α、IL-6、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和细胞趋化因子等。目前研究较多的细胞趋化因子有调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子（RANTES）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、可提取性核抗原-78（extractable nuclear antigen-78，ENA-78）和IL-8等［8］。 　　另有多种细胞因子在AKI中也发挥了重要作用。IL-4和IL-13可增加细胞因子和CD40配体诱导人近端肾小管产生RANTES。CD154存在于T细胞中，对细胞的炎症起正反馈调节作用，当人肾脏近端小管暴露于CD154（CD40的配位体）时，CD40和TNF-α受体活化因子（TRAF）从细胞膜上转位并在细胞内相互作用，通过激活SAPK∕JNF和p38-MAPK磷酸化途径，刺激IL-8和MCP-1的产生。α黑素细胞刺激激素（α-MSN）通过抑制IL-8的产生、骨形成蛋白-7通过抑制TNF-α诱导的致炎因子的表达等来保护肾脏的缺血性损伤［14］。
　　2.3 中性粒细胞及其相关因子
　　中性粒细胞黏附到血管内皮是这些细胞进入损伤组织的第1步，经过黏附和趋化作用，浸润的中性粒细胞释放活性氧损伤肾小管细胞。值得注意的是，白细胞减少症患者仍可以发生AKI，提示单独的中性粒细胞拮抗无明显的肾脏保护作用［15］。
　　肾损伤时许多细胞因子是由白细胞和肾小管上皮细胞释放的，这些细胞因子在AKI的早期和发展过程中起了很重要的作用。抑制细胞间黏附分子-1（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）可以抑制白细胞-内皮细胞间的黏附及相互作用，可减轻肾损伤。在应用ICAM-1抗体和ICAM-1缺陷老鼠身上发现，此种状况对肾脏缺血损伤有明显的保护作用。P-选择素表达后可以激活血小板和内皮细胞的促炎反应，肾缺血时随着内皮细胞P-选择素的上调，中性粒细胞黏附作用增强，而抑制P-选择素的作用可以减轻炎症反应和缺血性肾损伤［16］。IL-10也是一种强有力的抗炎因子，它可抑制白细胞活化和黏附基因的表达。
　　2.4 淋巴细胞
　　淋巴细胞在AKI中的作用是目前研究的热点，AKI动物模型中，淋巴细胞在免疫应答中起着重要的调节作用。CD4、CD8 T细胞缺陷的老鼠对缺血性肾损伤具有保护作用，后续的研究中发现CD4、CD8 T细胞缺陷的老鼠在外源性注射T细胞后可重新出现肾损伤，CD4基因敲除小鼠，但不是CD8缺陷老鼠，可减轻缺血性肾损伤。缺血-再灌注后T细胞可以直接导致肾血管通透性的增加，单独应用CD4抗体对缺血性肾损伤没有明显的保护作用［17-19］。
　　调节T细胞是淋巴细胞的一个亚群，具有很强的免疫抑制和抗炎作用。调节T细胞在细胞表面表达CD4、CD25，这些是调节T细胞独有的标志，对调节T细胞行使功能和分化是必不可少的［20］。调节T细胞可通过IL-10介导的对先天免疫系统的抑制作用，使缺血性AKI得到保护［21］；通过应用抗CD25单克隆抗体导致调节T细胞减少，可以加重缺血导致的肾损伤，并导致浸润在肾脏的中性粒细胞和巨噬细胞增多以及细胞因子在肾脏的转录增加。
　　2.5 巨噬细胞
　　巨噬细胞是促炎级联反应和细胞因子IL-18、IL-1α的一个重要来源。很多肾脏疾病中都有巨噬细胞的浸润。基因技术和单克隆抗体技术导致的巨噬细胞减少对AKI具有保护作用，但其机制目前还不明确。在缺血-再灌注损伤中，中性粒细胞和巨噬细胞所参与的炎症反应更为重要，一些研究中发现，抑制中性粒细胞聚集可以减轻组织损伤，在ARF的恢复期主要表现为巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润［22］。
　　2.6 内皮素
　　肾脏为高灌注器官，对缺血以及缺血-再灌注均较敏感。内皮素对肾脏功能的调控和在疾病的发生发展过程中所起的作用非常重要。缺血-再灌注损伤时肾脏中内皮素的合成和释放增加，内皮素受体上调［23］，内皮素和内皮素受体的结合力增加，使肾内皮素的作用占主导地位，导致入球小动脉和出球小动脉的收缩，造成肾损伤。Ali等［24］在大鼠急性肾缺血模型中发现，内皮素与其受体的亲和力随缺血-再灌注时相的延长而增加，且肾功能的损害与肾缺血后内皮素受体亲和力增加直接相关。另有研究表明内皮素可增加细胞内钙离子释放和细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子浓度增高，即细胞内钙超载，进而发挥其生物学作用。
　　2.7 一氧化氮
　　一氧化氮半衰期极短且脂溶性好，可迅速由生成部位向周围弥散，发挥其灵敏、精确的自分泌、旁分泌作用。一氧化氮与内皮素的效应正好相反，同时其表达也受内皮素的调控。一氧化氮是一种血管扩张剂，能降低内皮素的表达和活性，具有保护缺血性肾损害的作用。此外，一氧化氮能抑制TNF-α介导的中性粒细胞与上皮细胞的黏附。但一氧化氮对细胞也有损害作用，缺血后诱导上皮细胞产生的巨噬细胞一氧化氮合成酶本身就具有毒性作用，与缺血导致的损伤有关［25］。一氧化氮还能降低上皮细胞间的黏附作用，促使肾小管上皮细胞脱落，导致肾小管梗阻，加重缺血-再灌注损伤。
　　2.8 磷脂酶A2
　　磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）是一种对游离脂肪酸释放和溶血磷脂聚集起支配作用的酶。大多数PLA2是钙-依赖性酶，然而也存在着钙-非依赖性酶。在正常氧的情况下，所有PLA2活性均为钙离子依赖性。肾小管暴露于缺氧条件下可导致可溶性PLA2激活，引起肾损伤［26］。PLA2的损伤作用与被攻击细胞膜磷脂成分发生变化，引起有细胞毒性的溶血磷脂的积聚，使细胞膜完整性遭受破坏有关。
　　2.9 补体系统
　　补体系统可以有效地识别和清除有害因素以及受损的宿主细胞。过度的补体系统激活可以导致组织损伤，而对补体系统的抑制可以减轻炎症损伤。补体在增强白细胞-内皮细胞的相互作用中也起了重要作用。补体介导的损伤机制：受到缺血再灌注损伤的器官，都存在补体依赖的黏附分子的正向调节，导致中性粒细胞聚集在微血管周围，造成细胞损害［27］。C5a抑制剂对肾脏起保护作用，并能减轻后期的炎症反应，能诱导产生CXC趋化因子，能够减少后期细胞凋亡，但早期的细胞凋亡不受C5a抑制剂的影响。 　　3 小结
　　一般而言，继发于肾前性因素的AKI ，如能及早诊断和治疗，预后最好，肾功能可恢复到基线水平，病死率<10 %。继发于肾后性因素的AKI也常有良好的预后，如尿路梗阻诊断及时，治疗得当，肾功能也可恢复至基线水平。与之相比，继发于肾性因素的AKI的预后较差，病死率为30%～80%。发生在CKD或全身性疾病基础上的AKI转归更差，肾功能很难完全恢复到基线水平，严重者可能需要长期肾脏替代治疗［28］。AKI的诊治和预防到目前为止仍是一个严峻的课题，应强调早期预防、早期诊断及针对不同病因和病情采取个体化治疗的原则。随着科学的进步，AKI的发病机制将会越来越明确，通过分子水平靶基因或靶位点的作用，调节信号传导通路上的特殊作用因子，调控肾脏细胞凋亡，可能是降低AKI病死率的新手段。
　　参考文献
　　［1］Lameire N， Van Biesen W， Vanholder R. The changing epide-miology of acute renal failure［J］. Nat Clin Pract Nephrol，2006， 2（7）： 364-377.
　　［2］ Waikar SS， Liu KD， Chertow GM. The incidence and prognostic significance of acute kidney injury［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2007，16 （3）：227-236.
　　［3］ Edelstein CL. Biomarkers of acute kidney injury［J］.Adv Chronic Kidney Dis， 2008，15（3）：222-234.
　　［4］ Hoste EA， Schurgers M.Epidemiology of acute kidney injury： how big is the problem？ ［J］.Crit Care Med，2008，36（4 Suppl）：S146-151.
　　［5］ Bellomo R， Ronco C， Kellum JA， et al. Acute renal failure-definition， outcome measures， animal models， fluid therapyand information technology needs： the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative （ADQI） Group ［J］. Crit Care， 2004，8（4）： R204-212.
　　［6］ Molitoris BA， Levin A， Warnock DG， et al. Improving outcomes of acute kidney injury： report of an initiative ［J］. Nat Clin Pract Nephrol， 2007，3（8）： 439-442.
　　［7］ Dagher PC， Herget-Rosenthal S， Ruehm SG，et al. Newly developed techniques to study and diagnose acute renal failure［J］.J Am Soc Nephrol，2003， 14（8）：2188-2198.
　　［8］ Bonventre JV， Zuk A. Ischemic acute renal failure： an inflammatory disease？ ［J］. Kidney Int，2004， 66（2）：480-485.
　　［9］ Pulskens WP， Teske GJ， Butter LM， et al. Toll-like receptor-4 coordinates the innate immune response of the kidney to renal ischemia/reperfusion injury［J］. PLoS One，2008，3（10）： e3596.
　　［10］Cunningham PN， Wang Y， Guo R，et al. Role of Toll-like receptor 4 in endotoxin-induced acute renal failure［J］. J Immunol， 2004，172（4）：2629-2635.
　　［11］ Ichimura T， Humphreys BD， Gunaratnam L， et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells［J］.J Clin Invest， 2008，118（5）：1657-1668.
　　［12］孟广蕊，李春盛. 肾损伤分子-1对于脓毒症急性肾损伤的早期诊断作用［J］. 中国急救医学， 2011，31（12）：1106-1110.
　　［13］ Wang Y， John R， Chen J， et al. IRF-1 promotes inflammation early after ischemic acute kidney injury［J］. J Am Soc Nephrol，2009， 20（7）： 1544-1555. 　　［14］ White LE， Hassoun HT.Inflammatory mechanisms of organ crosstalk during ischemic acute kidney injury［J］.Int J Nephrol，2012：505197.
　　［15］ Bolisetty S， Agarwal A. Neutrophils in acute kidney injury： not neutral any more［J］. Kidney Int， 2009，75（7）：674-676.
　　［16］ Phull H， Salkini MW， Escobar C，et al. Delivery of intercellular adhesion molecule-1 antisense oligonucleotides using a topical hydrogel tissue sealant in a murine partial nephrectomy/ischemia model［J］. Urology，2008，72（3）：690-695.
　　［17］ Faubel S， Ljubanovic D， Poole B， et al. Peripheral CD4 T cell depletion is not sufficient to prevent ischemic acute renal failure ［J］.Transplantation， 2005， 80（5）：643-649.
　　［18］ Liu M， Chien CC，Grigoryev DN， et al. Effect of T cells on vascular permeability in early ischemic acute kidney injury in mice［J］. Microvasc Res，2009，77（3）：340-347.
　　［19］ Liu M， Chien CC， Burne-Taney M， et al. A pathophysiologic role for T lymphocytes in murine acute cisplatin nephrotoxicity［J］. J Am Soc Nephrol，2006，17（3）：765-774.
　　［20］ Sakaguchi S， Yamaguchi T， Nomura T， et al. Regulatory T cells and immune tolerance［J］. Cell，2008， 133（5）：775-787.
　　［21］ Kinsey GR， Sharma R， Huang L， et al. Regulatory T cells suppress innate immunity in kidney ischemia-reperfusion injury［J］.J Am Soc Nephrol， 2009，20（8）： 1744-1753.
　　［22］ Persy VP， Verhulst A， Ysebaert DK，et al.Reduced post ischemic macrophage infiltration and interstitial fibrosis in osteopontin knockout mice［J］.Kidney Int， 2003，63（2）： 543-553.
　　［23］ Saleh MA， Pollock DM. Endothelin in renal inflammation and hypertension［J］.Contrib Nephrol，2011，172：160-170.
　　［24］ Ali SM， Nambi P， Fredrickson TA， et al.Epithelin mRNA expression in polycystic kidney disease［J］.Peptides，1999，20（12）：1489-1495.
　　［25］ Swaminathan S， Shah SV.Novel inflammatory mechanisms of accelerated atherosclerosis in kidney disease［J］.Kidney Int，2011，80（5）：453-463.
　　［26］ Balushi F， Khan S， Riyami D，et al. Acute kidney injury in a teaching hospital in Oman［J］. Saudi J Kidney Dis Transpl，2011，22（4）：825-828.
　　［27］ Thurman JM， Lenderink AM， Royer PA， et al. C3a is required for the production of CXC chemokines by tubular epithelial cells after renal ishemia/reperfusion［J］.J Immunol，2007，178（3）：1819-1828.
　　［28］ Ishani A， Xue JL， Himmelfarb J，et al． Acute kidney injury increases risk of ESRD among elderly ［J］．J Am Soc Nephrol，2009，20（1）：223-228．
　　（收稿日期：2012-08-26）
　　（本文编辑：邵菊芳）
　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.03.026
　　作者单位：130041 长春，吉林大学第二医院急救医学科
　　通信作者：尹永杰，Email：yongjieyin2003@yahoo.com.cn
　　中华急诊医学杂志2013年3月第22卷第3期Chin J Emerg Med，March 2013，Vol.22，No.3
　　P324-P327
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