中药多糖对血管内皮细胞的保护作用及机制研究进展

来源:用户上传      作者: 杨杰 卫东锋 张占军 白卫国

　　摘要：血管内皮细胞参与多种血管性疾病的发生发展过程，抗血管内皮细胞损伤在血管性疾病治疗过程中具有非常重要的意义。中药多糖具有抗氧化、抗炎、免疫调节、神经保护等作用，其机制与调节血管活性物质的含量密切相关。系统总结中药多糖对血管内皮细胞的保护作用及其机制具有重要的临床参考价值。本文综述了近年来中药多糖对血管内皮细胞的保护作用及机制研究，以期为中药多糖应用于血管性疾病的治疗提供依据。
　　关键词：中药多糖；血管内皮细胞；保护作用；分子机制；综述
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.031
　　中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）12-0119-06
　　Research Progress of Protective Effects and Mechanism of TCM Polysaccharides on Vascular Endothelial Cells YANG Jie1，2， WEI Dong-feng3， ZHANG Zhan-jun2， BAI Wei-guo3， LV Xiao-yun1 （1. School of Basic Medical Science of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China； 2. National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning， Beijing Normal University， Beijing 100875， China； 3. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
　　Abstract： The development of multiple vascular diseases is associated with vascular endothelial cells. It is with great significance to vascular endothelial cell damage in the treatment of vascular diseases. TCM polysaccharides have the effects of oxidation resistance， anti-inflammation， immune adjustment and neuroprotection， which mechanism is closely related to the contents of vasoactive substances. Systematical summary on the protective effects and mechanism of TCM polysaccharides had important clinical reference value. This article also reviewed the research on protective effects and mechanism of TCM polysaccharides in the recent years in detail， with a purpose to provide theoretical basis for application of TCM polysaccharides in the treatment of vascular diseases.
　　Key words： TCM polysaccharides； vascular endothelial cells； protective effects； molecular mechanisms； review
　　血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VECs）是覆盖于全身血管内膜表面的一层高度分化的单层扁平或多角形细胞的细胞群，介于血管壁组织间和血液之间，具有选择性通透、抑制血栓形成、调节血管
　　基金项目：国家科技重大专项-重大新药创制（2013ZX09103002- 002、2013ZX09301307）；国家自然科学基金面上项目（81274001、81373806）；中国博士后科学基金（2013M541156）
　　通讯作者：卫东锋，E-mail：weidongfeng@aliyun.com
　　紧张度、促进毛细血管生成以及产生血细胞黏附因子等功能，能够合成和分泌多种生物活性物质，是一个多功能的内分泌器官，能够分泌舒血管因子（如前列环素）、缩血管因子（如内皮素、血栓素A2）、生长调节因子及细胞因子等。VECs的这种特殊结构及功能使其与多种血管性疾病如脑卒中、冠心病、高血压、糖尿病等的发生密切相关。我国中药资源丰富，来源广泛，应用历史悠久。而大部分中药均含有多糖成分，且含量较高。因此，研究中药多糖对VECs损伤的保护作用及其机制具有非常重要的医学价值。
　　多糖又称多聚糖，是由几百甚至几万个单糖分子通过糖苷键聚合而成的一类高分子化合物，作为生物体的能量物质普遍存在于细胞膜结构中。中药中的多糖含量较高，其活性多糖主要存在于菌类、藻类及根茎类中药材中。大量研究表明，中药多糖具有血管保护作用，其机制与增加VECs活性、促进内皮细胞增殖及抑制内皮细胞凋亡等密切相关[1]。此外，中药多糖还具有免疫调节、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、降血糖及降血脂等药理作用。现代药化研究表明，中药多糖主要由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖及岩藻糖等多种单糖成分组成[2-11]。兹综述近年来中药多糖在保护VECs损伤、抗VECs衰老方面的药理作用及其机制研究进展，以期为血管性疾病的治疗提供参考。 　　1 中药多糖对血管内皮细胞保护作用机制研究
　　1.1 保护血管内皮细胞的结构完整性
　　保护VECs的完整性对于慢性血管性疾病的防治具有非常重要的作用。谢氏等[12]研究了海带多糖对肾上腺素致人脐静脉内皮细胞（HUVEC）超微结构损害的影响，发现肾上腺素可致使HUVEC的细胞核形态不规则，线粒体肿胀、嵴消失及空泡化，核表面呈现多处突出或向内凹陷，核仁固缩、边界模糊。而0.1 mg/mL海带多糖作用受损细胞24 h后能够明显拮抗肾上腺素对HUVEC细胞核及线粒体超微结构的损伤，使核膜完整，核仁圆润、清晰，线粒体嵴线清晰、肿胀消失，从而维持细胞结构完整性。王氏[13]研究了枸杞多糖对高糖环境下视网膜血管内皮细胞的影响，电镜结果发现糖尿病大鼠的视网膜毛细血管管腔扩张，基底膜增厚，内皮细胞胞体肿胀、数量减少，胞质内线粒体肿胀变性，而1 mg/mL枸杞多糖组细胞数量明显增多、形态规则，细胞边界清晰，且能明显减轻单层血管内皮细胞的超微结构损伤及渗漏，其机制与抑制Rho激酶及其底物P-MLC信号通路，稳定细胞骨架，从而维持细胞间紧密连接密切相关。另外，海带多糖L01作用于家兔股动脉内皮细胞损伤的血栓模型后，能够明显抑制肾上腺素所致的VECs层的脱落及消失，保护股动脉血管内皮细胞层的完整性，其机制与抑制VECs中组织因子的表达相关[14]。
　　1.2 增强血管内皮细胞的增殖活性，促进血管新生
　　血管新生包括2个基本过程，即血管发生和血管生成。血管发生是成血管细胞分化成内皮细胞形成原始血管网的过程；血管生成则是从已存在的血管长出新血管的过程。当组织由于供血障碍导致缺血缺氧时，上述不同类型的血管新生均有可能发生。VECs增殖与血管新生密切相关。因此，促血管新生药物在缺血性疾病、组织修复及生物工程材料等方面具有广泛应用前景。樊氏等[15]研究表明，黄芪多糖能够增强HUVEC的增殖和迁移能力，促进血管新生，其机制与上调血管生成素1（Ang-1）、血管内皮生长因子（VEGF）及整合素蛋白αvβ3的表达相关。Wang S等[16]研究了β-D-果聚糖（一种水溶性麦冬多糖）对心肌缺血大鼠和氧糖剥夺诱导的人微血管内皮细胞HMEC-1影响，结果β-D-果聚糖能明显减少模型大鼠心肌细胞的死亡数量，促进微血管的形成，其机制与增强CD31的表达相关；另外，β-D-果聚糖在体外能够促进HMEC-1细胞的分化及迁移，其机制与诱导基础性成纤维细胞生长因子表达和Akt、ERK、eNOS的过度磷酸化相关。内皮祖细胞（EPC）是直接参与血管新生和维持局部血管稳态的一种细胞，其中的晚期内皮祖细胞即内皮集落形成细胞，具有原发血管形成特性。硫酸化褐藻多糖能够促进内皮集落形成细胞的生长及再生，并能通过FAK、Akt和ERK信号通路抑制内皮集落形成细胞的衰老[17]。
　　1.3 维持血管内皮细胞的纤溶平衡，防止血栓形成
　　VECs具有多种功能，包括与纤维蛋白溶解系统有关的组织纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制因子（PAIs）的激活或抑制、与血液凝固有关的组织因子途径抑制物（TFPI）系统、C反应蛋白等的调控、血小板的黏附和聚集等，内皮细胞功能正常对维持血液正常流动至关重要。放射性脑损伤为放射性治疗后的严重并发症，主要包括神经细胞损伤和脑血管内皮细胞损伤。被损伤的VECs表现为维持凝血-纤溶平衡状态的关键蛋白PAI-1和VECs损伤敏感蛋白血管性血友病因子（vWF）水平升高。夏氏[18]研究表明，海带多糖不仅可以保护受损的神经细胞，改善放射性脑损伤的记忆功能，还可减少VECs vWF和PAI-1的分泌和释放，使纤溶系统得以继续发挥纤溶活性，抑制血小板的黏附聚集，从而对放射诱导的脑VECs损伤起到保护作用。
　　1.4 抗血管内皮细胞炎症反应
　　VECs炎症反应普遍存在于动脉粥样硬化、原发性高血压、心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病的病理过程中，有效的抗VECs炎症反应药物对心血管类疾病的转归至关重要。高血压病患者较健康人存在严重的炎症反应和免疫紊乱，10%的高血压病患者血清与HUVEC-C作用24 h后，TLR4 mRNA的表达明显升高，而TLR4和核因子（NF）-κB是VECs TLR4信号传导通路的2个关键因子。张氏等[19]研究表明，黄芪多糖能抑制脂多糖诱导TLR4高表达和NF-κB活化，使能介导高血压病炎症反应和免疫紊乱的TLR-NF-κB信号通路的活性降低，从而达到抑制VECs损伤目的。炎症反应与细胞内钙超载相互影响可导致内皮细胞损伤，表现为内皮屏障功能障碍及微血管通透性增加[20]。黄芪多糖能通过下调丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，抑制缺血再灌注损伤中人心脏微VECs与多形核白细胞的黏附聚集，并降低微VECs中黏附分子的表达，抑制内皮细胞炎症反应[21]。从海参中提取的一种酸性多糖成分硫酸软骨素能抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，阻止中性粒细胞向内皮细胞层移位并表现出良好的抗血浆可溶性选择素相互作用的活性，具有明显抗VECs炎症反应的作用[22]。
　　1.5 抗血管内皮细胞氧化损伤
　　自由基是人体有氧代谢的产物，正常情况下自由基的含量与人体清除自由基的能力处于动态平衡状态。当人体不能有效清除体内产生过多自由基时，就会导致脂质、蛋白质、DNA和RNA的过氧化，引起细胞突变、癌变或衰老。紫外线辐射可使细胞内活性氧自由基含量增加从而导致皮肤微VECs损伤或凋亡，海带多糖能增强受紫外线辐射皮肤的抗氧化能力，其机制与降低皮肤组织的过氧化氢（H2O2）、丙二醛（MDA）水平，减少内皮细胞源性细胞因子一氧化氮（NO）释放及改善紫外线辐射后皮肤微VECs细胞膜和线粒体嵴模糊的病理损伤有关[23]。黄精多糖[24]和从中药芡实的叶柄和花梗中提取的细胞壁多糖[25]具有抗H2O2诱导的ECV304氧化损伤的作用，其机制与增加超氧化物歧化酶（SOD）的含量，抑制MDA产生有关。此外，芡实的细胞壁多糖还能提高H2O2诱导的HUVEC或血管平滑肌细胞氧化损伤模型的总抗氧化能力及过氧化氢酶的活性，从而起到保护VECs的作用。五味子多糖能增强心血管内皮细胞贴壁能力，提高细胞存活率，降低因VECs损伤而诱发的细胞培养液中乳酸脱氢酶及磷酸肌酸激酶含量，从而减轻H2O2诱导的心血管内皮细胞的氧化应激损伤程度[26]。从大麦中提取的水溶性多糖β-D-葡聚糖具有天然的抗氧化活性，作用于由H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激损伤模型后，能抑制低氧诱导因子α（HIF-α）升高，提高内皮细胞存活率和锰超氧化物歧化酶的表达，增加内皮细胞的微管形成活性，促进血管再生[27]。车前子多糖对氧化低密度脂蛋白诱导的HUVEC损伤具有保护作用，其作用机制与降低MDA含量，升高SOD、NO和一氧化氮合酶水平有关[28]。Chen X等[29-30]研究表明，绿茶多糖能有效对抗高糖诱导的HUVEC氧化损伤，其机制与降低高血糖诱导的过量自由基的产生有关。 　　1.6 抑制血管内皮细胞凋亡
　　机体中高糖环境能通过非酶促糖基化终产物的积聚、二酰甘油/蛋白激酶C通路的激活及氧化应激增强等多种途径诱导VECs功能障碍，改变其通透性，加速VECs衰老和凋亡。从铁皮石斛中提取的铁皮石斛多糖能够抑制高糖诱导的VECs的ECV304 NF-κB超表达，使NF-κB处于适度激活状态，促使抗凋亡基因正常表达从而抑制内皮细胞凋亡[31]。另外，铁皮石斛多糖对高糖诱导的HUVEC细胞凋亡也具有一定抑制作用，其机制与增强Bcl-2基因表达和抑制凋亡相关基因Bax的表达相关[32]。30 mmol/L高糖环境下HUVEC细胞内c-Jun氨基端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）蛋白表达升高，100 μg/mL红芪多糖能有效抑制活性氧在内皮细胞中的聚集，明显抑制c-Jun氨基端激酶和caspase-3的过度表达，从而拮抗高糖诱导的内皮细胞凋亡[33]。1-磷酸鞘氨醇是一种广泛存在于真核细胞内的一种鞘脂类信号分子，在缺血性疾病中与细胞凋亡和微血管再生密切相关。从麦冬中提取的水溶性多糖成分β-D-果聚糖能够活化鞘氨醇激酶，升高人微血管内皮细胞内1-磷酸鞘氨醇水平，抑制因缺血、缺氧导致的VECs凋亡[34]。
　　1.7 抗血管内皮细胞衰老
　　细胞衰老是机体衰老的基础，VECs衰老可导致动脉粥样硬化、脑卒中及高血压等年龄相关性血管性疾病的发生。VECs衰老的主要生物学特征之一为增殖能力的不可逆性丧失，此时对细胞周期进行负调控的衰老相关基因P53和P16的异常表达使细胞阻滞于G1期而不能进行DNA合成。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可诱导HUVEC中p53和p16蛋白表达上调，枸杞多糖可通过下调p53及P16的表达来延缓AngⅡ引起的HUVEC衰老[35-37]。AngⅡ亦可诱导HUVEC细胞周期停滞于G0/G1期，导致细胞存活率降低，并出现衰老，灵芝多糖能明显降低细胞衰老标记物β-半乳糖苷酶的含量，促使受损细胞合成DNA进入S期进行有丝分裂，提高增殖能力，从而抑制内皮细胞的衰老，保护血管内皮的生理功能[38]。
　　1.8 调节血管舒缩因子的分泌
　　心理应激可引起血液中儿茶酚胺升高及血小板激活，使血管舒缩因子的分泌失衡，导致VECs损伤，从而诱发心血管疾病。海带多糖对心理应激导致的雄性SD大鼠胸主动脉VECs损伤具有保护，其机制与增强血浆内皮素（ET）、NO、6-酮-前列环素F1α、血栓素B2表达密切相关[39]。将10%的高血压病患者血清作用于ECV304细胞24 h后，可导致内皮细胞增殖活性降低，NO含量下降，ET含量上升，细胞内游离钙的浓度上升，黄芪多糖作用可明显提高内皮细胞的增殖活性，增加细胞内NO的释放，降低ET含量及胞内的游离钙浓度，改善内皮细胞分泌功能的紊乱，缓解细胞内的钙超载，从而保护VECs[40]。
　　1.9 对血脑屏障的保护作用
　　脑微血管内皮细胞（BMEC）是毛细血管微循环中的一种特殊类型细胞，与脑脊膜及神经胶质细胞一同构成了血脑屏障（BBB），是BBB重要组成部分。BBB是维持脑部内环境稳态的重要结构基础。研究表明，BMEC在阿尔茨海默病的发病及治疗中起重要作用，大鼠BMEC经淀粉样蛋白（Aβ1-42）干预后胞质器官结构和细胞紧密连接均受损伤，对荧光素和白蛋白的渗透性增高，而硫酸化戊聚多糖能够有效减少BMEC中Aβ1-42的聚集，降低其毒性作用，维持血脑屏障的完整性[41]。Aβ磁共振显像剂和承载着环磷酰胺的壳聚糖结合形成的治疗型纳米载体（TNVs）不仅能够检测到脑血管内Aβ沉积，还能抑制由Aβ40诱发的人BMEC层促炎细胞因子的释放，有效保护血脑屏障[42]。
　　2 小结
　　中药多糖可从多方面保护VECs，具有多靶点、作用效果显著的特点。VECs损伤是多种心血管疾病发病的始动因素和促进因素，在导致VECs损伤的众多因素中，氧化应激是高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭等内皮细胞损伤的主要机制，内皮细胞的众多酶促化学反应途径都可产生活性氧，血管壁细胞中的上皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等是发生强烈氧化应激时O2的主要生成细胞，O2可经白细胞还原性辅酶Ⅱ产生超氧阴离子，经一系列化学反应产生具有细胞毒性的过氧化氢、羟自由基等。上述类型的活性氧通过参与血管重构、调节血管紧张度、炎症反应、脂质过氧化等影响VECs功能，参与心血管疾病的生理病理过程。中药多糖不仅可减少内皮细胞中活性氧的产生，而且可促进SOD的表达，增加内皮细胞存活力，双向而全面地抑制VECs氧化应激损伤。另外，慢性血管炎症是心血管疾病病理过程的一部分，血管炎症与内皮细胞功能紊乱和血管损伤关系密切。内皮细胞炎症通常受活化的中性粒细胞调控，其作用机制复杂，涉及主要包括H2O2在内的氧自由基的代谢和靶细胞内H2O2向羟自由基的转化。另外，嗜中性粒细胞、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1也参与内皮细胞的炎症损伤过程，并可在一定条件下直接损伤内皮细胞。中药多糖可通过干预与炎症反应相关的基因通路并抑制中性粒细胞和白细胞等黏附聚集起到保护VECs作用。
　　BBB是一个介于血液与脑及脊髓之间的通透性较低的有选择性透过能力的动态界面，正常情况下只有相对分子质量<400的小分子亲脂性物质可在质膜两侧自由扩散。蛋白质、大分子药物由于脑毛细血管内皮的屏障功能而不易透过BBB。药物在脑组织中发挥作用，首先必须能透过或绕过BBB，并在脑细胞外液达到有效的浓度。研究能通过BBB药物，对治疗中枢神经系统疾病至关重要。目前关于中药多糖能否进入BBB的研究较少，但已有研究表明，大分子多糖经过一系列降解或化学修饰后形成的低分子多糖，能够透过BBB并发挥对脑细胞的保护作用，尤其是相对分子质量更小的低分子肝素衍生物C3，由4～8个右旋糖单位组成，已被广泛用于中风、阿尔茨海默病等神经功能障碍性疾病的治疗。 　　综上所述，中药多糖对体内或体外培养的VECs都均具有较好的保护作用，作用范围广泛，作用机制涉及多种信号转导通路，尤其在保护BMEC方面具有较大研发潜力，且其具有来源广泛、价格低廉、不良反应较少等优势，是一类具有较大研发价值的中药资源。
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　　（收稿日期：2015-08-31）
　　（修回日期：2016-05-25；编辑：梅智胜）
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