猪肥胖症候选基因FTO的表达研究
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作者: 李悦
摘?要 FTO基因是近年发现的一个与肥胖密切相关的基因。结合FTO基因已有的研究结果，可将其作为猪的肥胖症候选基因来探讨其与猪肥胖发生联系的途径、形式以及影响机制，从而为猪的生长调控提供依据。
关键词 FTO；猪；肥胖
中图分类号 S858 文献标识码 A 文章编号 1673-9671-(2012)062-0209-01
肥胖症易感基因（fat mass and obesity associated gene, FTO）最早在鼠类并趾突变体上发现，但直到2007年才由Frayling等鉴别出其与肥胖的联系。近年来对肥胖的发生发展原理及相应防治机制的国内外研究非常多，随着现代分子生物学技术的迅猛发展使得人类对肥胖发病机制的认识和研究更为深入，大量的研究证明从基因分子水平研究脂肪的形成和干预机制不容忽视，因此FTO基因越来越受到人们的关注。了解正常、变异、敲除FTO基因后的机体分别与肥胖具体如何相关，可帮助认识肥胖症发生发展的新途径，有助于进一步预防和治疗肥胖提供帮助，并最终应用于整个肥胖症防治领域。关于FTO的调控在人类和啮齿动物方面的研究已取得一定进展，人们关注各种因素与FTO单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）以及表达方面的相互作用，以期能解释FTO和肥胖发生的生理学机制，猪方面的报道比较有限，但也涉及到了基因和蛋白层面的表达研究。
1 猪FTO基因定位和基因结构
猪FTO基因定位在6号染色体上，这一染色体区域被认为是调控许多脂肪性状的数量性状位点的区域。猪FTO（Gen Bank NM001112692）的cDNA全长2848bp，该序列与人和小鼠的cDNA序列同源性分别为88％和83％，且具有高度保守性。
2 猪FTO基因在中枢神经系统分布及表达
利用荧光定量PCR技术检测猪脑组织一些重要区域（大脑皮层，小脑和海马）FTO基因表达的情况，发现FTO在这些核团中丰度很高，且在大脑皮层和小脑中FTO基因的表达会随着个体生长而改变。考虑到小脑是与食欲调节相关的重要中枢器官，上述结果提示了FTO在中枢中可能通过对摄食的调节而影响个体的能量平衡。
郭兵研究发现FTO mRNA在梅山猪海马的锥体细胞层中有着广泛的分布但在胶质细胞中基本未见表达，这与啮齿动物相关的研究结果相符。海马作为调节能量代谢的重要的中枢器官，一些与能量代谢相关的酶和激素在海马中有广泛的表达，海马还接受外周反馈的信号，进而调整相关神经肽的分泌对机体能量代谢进行调控。FTO mRNA在猪海马中的广泛表达提示了FTO基因对能量代谢可能有一的调节作用，这样的推断与已有的有关FTO功能的研究进展是相符的。
3 FTO基因的作用
最早在人群中发现的FTO风险基因携带者表现出食欲和摄食量的增加，更频繁的饮食失控和对高脂饮食的偏好，即使在低能量负荷下，进食量也高于非携带者。但FTO基因的表达位点中，在表达促进食欲的肽（如β-内啡肽和NPY等）的同时，也表达减少食欲的肽类（如α-MSH），推测FTO基因可能在中央摄食环路中起作用。
动物研究显示高能量喂养可以上调FTO基因的表达，而禁食下调了FTO基因的表达。提示FTO基因可能通过对成脂功能的调节，最终导致肥胖的发生。
关于FTO与能量消耗之间是否存在关联的研究也从未停止。Fischer等第一次直接证明了FTO基因在通过能量消耗控制的能量平衡中的功能相关性。通过抑制小鼠的FTO基因，小鼠表现为体型瘦小，生长迟缓，其体脂含量和瘦体重降低，体脂含量降低程度更显著，即使暴露于高脂肪食物，FTO基因受抑制小鼠仍保持较轻的体重。能量摄入方面，FTO基因受到抑制的小鼠采食量无变化，但与正常体型小鼠相比则表现明显的食欲过盛。由此表明抑制FTO基因而体重减轻并不是由于能量摄入量的影响。进一步观察FTO基因受到抑制的小鼠的活动，发现其活动量减少，不需运动即可消耗大量能量，所以FTO基因是通过抑制新陈代谢而导致肥胖。经测定，FTO基因受到抑制的小鼠的瘦素浓度偏低，脂联素浓度较高，通过控制饮食和增加新陈代谢调节了能量平衡。
4 FTO基因可能的作用机制
FTO基因组关联分析发现：FTO基因的内含子序列中含有大量单核苷酸多态性位点（singe nucleotide polymorphism sites,SNPs）。目前很多对FTO基因与肥胖发生发展的具体相关机制研究探讨中认为FTO基因的SNP与肥胖发生有着密不可分的关系，在多人种和多物种的肥胖中均发现FTO基因第一内含子上的SNP变异。拥有危险等位基因 （risk allele）的个体较其他个体平均体重更重。经发现，野生的FTO显性纯合子比FTO敲除的小鼠体重更大，拥有更多的皮下脂肪和内脏脂肪含量。
FTO去甲基化功能的研究也在逐步开展。经生物信息学分析，FTO蛋白隶属依赖α-酮戊二酸和的去甲基化酶超家族，这个家族成员参与后翻译修饰蛋白，DNA修复和脂肪酸代谢，其生物学功能偏重于修复RNA上的甲基化损伤。在细胞中，FTO蛋白集中于细胞核，说明FTO蛋白有可能作用于核苷酸去甲基化。FTO基因表达蛋白质的晶体结构已被我国科学家解析得倒，并进一步证明该蛋白质是一类脱氧核糖核苷酸去甲基化酶。因FTO蛋白主要结合单链核酸的特性，FTO蛋白在体内可能主要通过影响修饰的核糖体的稳定性来影响脂肪代谢。
5 FTO基因与猪肉品质性状的研究
目前对猪FTO基因主要集中于与其肌内脂肪（IMF）、肌间脂肪的沉积、大理石评分、滴水损失及瘦肉率等猪肉品质性状关系的研究。
为确定猪FTO基因的SNP与肥胖性状的相关性，Fontanesi等在巴克夏猪和约克夏猪杂的后代中，FTO1号内含子中的SNPc.46-139A>T和其同义突变（synonymous mutation）的3号外显子c.594C>G（Alal98Ala）SNP与猪日增重和肌间脂肪含量有非常密切的关系，另有5个拥有（-CTTGG-）和（-CTACG-）序列的单模标本基因与肌间脂肪的含量并无太大关系。着眼于FTO基因不同的SNP与猪生产性能的关系，SNP分析发现，FTO的g.276T>G等位基因类型与在意大利杜洛克猪上与可见的肌间脂肪含量，背脂厚度和瘦肉含量有联系，在普通商品猪上与不同肌肉中的肌间脂肪含量，瘦肉率有密切的关系。
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