宫颈癌与HPV
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作者: 邢同芳 吴海燕
摘要：宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，居女性生殖系统恶性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌，是威胁全世界女性健康的主要问题。现将宫颈癌与HPV相关知识作一简述。
关键词：宫颈癌 HPV
全世界每年约有20万女性死于宫颈癌，而新发宫颈癌病例更高达50万人[1]。我国每年宫颈癌新发病例为3.15万,约占世界宫颈癌新发病例数的28.8%, 为我国妇女恶性肿瘤首位。我国＜30岁宫颈癌的已婚妇女并不少见,高峰为35～39岁及60～64岁, 65岁以后呈下降趋势。年轻宫颈癌的预后较差[2]。
1、宫颈癌病因、好发部位及宫颈病变发展过程
1.1宫颈癌病因
近年来研究发现,宫颈癌有逐步年轻化的趋势[3] 。宫颈癌发病原因至今尚未完全清楚。流行病学调查研究证实,宫颈糜烂、性生活紊乱和性卫生不良为我国妇女患宫颈癌的主要三大危险因素,其中人乳头瘤病毒(HPV)持续感染被认为是宫颈癌发病最重要的原因，而高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生发展的必要条件[4]。
1.2宫颈癌好发部位
宫颈为子宫下端呈较窄的圆柱体，长约3cm。宫颈管内衬柱状上皮细胞，宫颈阴道部的上皮细胞为鳞状上皮。鳞、柱状两种上皮在宫颈口处相移行，此处为移行带（交界带）。该处易引起上皮的非典型增生，并可进一步发展为宫颈癌。
1.3宫颈病变发展过程
宫颈移行带的上皮受损后，HPV病毒可感染到上皮基底层细胞，使基底层发生不典型增生，根据其占上皮全层比例不同，分为宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（CINⅠ）,宫颈上皮内瘤变Ⅱ级（CINⅡ）和宫颈上皮内瘤变Ⅲ级（CINⅢ）。当肿瘤突破基底膜并浸润到基底膜下方的间质内称为浸润性宫颈癌。
2、人类乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）属乳头瘤病毒家族，是特殊的DNA病毒，具有将正常细胞永生化的能力及高度种属特异性和特殊嗜上皮性，主要感染人的皮肤或粘膜上皮细胞，引发感染部位的良、恶性病变[5]
2.1 HPV的分型
HPV有多种亚型，目前已经证实的有120多种，约40种HPV与女性生殖道感染及病变有关，人们根据HPV的致癌性将其分为高危型和低危型[5,6]。高危型HPV主要有16、18、3l、33、39、45、51、52、56、58、59、68型等；低危型HPV主要有6、1l、42、43、44型。与宫颈癌关系最密切的为HPV16和18两型。HPV16型是导致宫颈鳞癌的主要原因，而HPV18型与宫颈腺癌的发生关系密切[7]，大约95%宫颈肿瘤细胞都存在高危型人乳头状瘤病毒基因组。高危型HPV感染是导致宫颈癌发生的罪魁祸首,与宫颈癌的发生、发展、治疗和预防都存在紧密的联系。根据HPV病毒感染状态的不同，可以分为单一亚型感染和多重感染，多重感染是指宫颈病变中同时存在多种不同亚型的HPV感染，可以是二重感染、三重感染[3]。Munagala等[8]对43例宫颈癌患者的研究发现，多重感染的宫颈癌患者治疗失败率是单一感染者的5倍,提示多重感染可能与宫颈癌的不良预后有关。有研究认为多重感染与宫颈病变之间存在着密切的关系，它可以促进宫颈病变和宫颈癌的发生发展[9]。HPV的感染通常分为潜伏期、亚临床期、临床症状期和HPV感染相关的肿瘤期, 它是一个渐变的过程,年轻妇女感染HPV后,大都需要经过20年才能发展成宫颈癌。
2.2 HPV感染机制
女性感染HPV主要是通过性行为，初次性交年龄过早是HPV感染的高危因素。初次性交年龄过早，因年轻女性的子宫颈表层鳞状上皮细胞还未完全发育成熟，易受HPV病毒侵入感染。病毒通过受损的上皮组织进入基底层细胞，其复制周期受到严格的调节，并依赖于病毒编码的蛋白质和宿主上皮细胞的分化程度。绝大多数的HPV感染能够被宿主自行清除，只有小部分高危型HPV由于病毒基因发生突变或宿主的免疫防御机制发生缺陷等原因持续或反复存在，最终发展为子宫颈癌。其他的危险因素有吸烟、社会经济、卫生状况、口服避孕药、初次分娩年龄过早、HIV其他性传播感染(例如疱疹病毒或沙眼衣原体)等因素[10]亦会通过各种途径增加感染HPV的风险，协同促进了CIN及子宫颈癌的发生。
HPV病毒DNA以两种形式存在于感染细胞中：一是游离于宿主细胞染色体外，常见于低危型HPV感染；二是与宿主细胞染色体相整合，常见于高危型HPV感染。高危型HPV病毒的DNA整合人宿主细胞基因组中在HPV诱导形成子宫颈癌的过程中起到关键的作用，整合作用使E2不能再产生病毒调节蛋白，从而阻遏了E6、E7的转录功能。E6、E7蛋白是参与细胞恶性转化的重要因子，在高危型HPV中，它们可以分别抑制抑癌蛋白(p53)及视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的功能，并能和其他许多细胞内分子相互作用，阻止细胞凋亡、改变细胞转录、扰乱正常的信号转导，从而使正常细胞发生恶性转化。另外，HPV病毒的病毒载量[11]、端粒酶的激活、HPV病毒的 逃逸机制等也在高危型HPV致癌过程中发挥了很大的作用。
2.3 HPVE6降解野生型p53蛋白是宫颈癌的发生的关键
人乳头状瘤病毒基因组包含八个基因，其中E6和E7与细胞恶性转化有关。E6蛋白与野生型p53蛋白具有高度亲和性，二者结合后促使p53进入泛素依赖的降解途径而被降解[12]。p53蛋白的降解使细胞对DNA损伤、合成错误的识别纠正能力下降，细胞内损伤的DNA不能被修复，导致错误基因结构累积，累积了DNA损伤的细胞越过G1/S检验点，细胞周期继续进行，使基因组不稳定，最终导致肿瘤的发生。
因此对大众群体的宣传教育和提高人民卫生意识,加强对HPV感染人群的监测、随访,定期复查,积极治疗是降低年轻宫颈癌发生率的有效方法,进而提高妇女的生活质量。
参考文献
[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancers statistics. CA Cancer J Clin, 2005, 55:74-108.
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