脊髓损伤治疗的方法与进展

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　　[摘 要] 现代医学对脊髓损伤的研究主要包括两大方面:西医药物治疗研究和中医药物治疗研究。在动物实验基础上,临床观察损伤早期大剂量甲基强的松治疗有效;其他药物,如纳络酮、促甲状腺释放激素、自由基消除剂维生素E、超氧化物歧化因子和别嘌呤醇可减轻脊髓损伤程度。组织及细胞的移植也一直是研究者探索的热点,如骨髓基质干细胞移植,以及基因治疗的实验研究。但目前这些研究大多仍处于实验阶段。近年来,随着现代医学科学的发展,运用中西医结合方法,发挥祖国医药学的巨大潜力,中药治疗脊髓原发性损伤和防治继发性损伤已取得了一些进展。
　　[关键词] 脊髓损伤 西医治疗 中医治疗
　　
　　一、西医治疗
　　1、激素治疗
　　1.1 甲基强的松龙
　　甲基强的松龙(MP)是在20 世纪90 年代起开始应用于临床急性脊髓损伤的治疗,认为激素能减轻脊髓损伤后的继发水肿。但近年来经过各国学者的深入研究,认为MP具有多方面的神经保护作用,包括改善微循环、抑制脂质过氧化、减少细胞钙内流、维持神经元兴奋性、降低一氧化氮活酶活性、抑制神经细胞凋亡等[1]。马延超等[2]用甲基强的松龙对大鼠Allen's急性脊髓损伤模型进行了实验,结果发现:甲基强的松龙能促进大鼠脊髓损伤后微管相关蛋白-2(microtubule associated protein-2, MAP-2)的表达和运动功能的回复,甲基强的松龙对MAP-2表达的上调和其能促进脊髓运动功能的恢复可能存在关联。并推测其机制可能与其能减轻脊髓继发性损伤、保护残存的神经元有关,最终是通过与细胞内的糖皮质激素受体结合,转运至细胞核内与DNA上的特异性结构结合形成复合物,从而调控和MAP-2合成有关基因的表达。甲基强的松龙除了对于残存神经元的保护作用以外,对于轴突再生局部的神经胶质细胞也能发生作用,诱导神经胶质分泌神经营养因子[3],从而改变了局部轴突再生的微环境。另外,甲基强的松龙还具有抑制钙蛋白酶的作用,从而减少了MAP -2的降解[4]。
　　此外,段大致等利用甲基强的松龙与褪黑素的联合使用对同样的脊髓损伤模型进行了研究,结果表明:褪黑素对于急性脊髓损伤具有一定程度的保护性治疗作用,其作用与甲强龙相当。在目前的剂量下褪黑素联合甲强龙对于急性脊髓损伤的治疗作用并不优于单独用药。目前褪黑素对于脊髓损伤的治疗还停留在动物实验阶段,进一步的研究可以使用不同剂量的褪黑素与甲强龙联合,利用二者不同的抗氧化机制,以期取得更好的治疗效果。
　　1.2罗格列酮
　　张钦等通过使用罗格列酮对大鼠Allen's中度急性脊髓损伤后神经细胞凋亡的影响进行实验,结果表明:过氧化物酶体增殖激活型受体γ( PPARγ)受体激动剂罗格列酮用于治疗脊髓损伤,可提高Bcl-2蛋白表达,降低Bax蛋白表达,抑制细胞凋亡,改善大鼠运动功能。目前的研究证明, Bcl-2蛋白在PPARγ调节凋亡信号通路中起着重要的作用 。细胞凋亡是个复杂的过程,多种信号通路通过调节具有促凋亡和抗凋亡作用的Bcl-2 家族蛋白参与凋亡过程。对Bcl-2家族蛋白的调控主要是在转录或转录后改变蛋白的磷酸化,异二聚体形成,蛋白水解从而发挥作用。研究发现罗格列酮上调Bcl-2 蛋白依赖PPARγ活化; PPARγ表达下降, Bcl-2蛋白下调,凋亡细胞增多。使用小干扰RNA 技术沉默PPARγ,发现Bcl-2 蛋白的表达下调,也同样说明PPARγ高表达能够上调Bcl-2蛋白,发挥抗凋亡作用。线粒体膜电位主要是通过促凋亡(Bax)和抗凋亡(Bcl-2)蛋白的平衡来维持。损伤后促凋亡作用蛋白Bax与线粒体膜上Bcl-2结合, Bcl-2抗凋亡作用丢失,线粒体膜电位改变。PPARγ活化可以使促凋亡作用的蛋白磷酸化,恢复抗凋亡作用,维持线粒体膜电位。在脑损伤后罗格列酮可以上调Bcl-2蛋白的表达,减少细胞的凋亡,改善神经功能也证实本实验的结果,使用PPARγ拮抗剂可以逆转罗格列酮上调Bcl-2的作用。
　　2、维生素药物治疗
　　近年来,有康复医学研究者报道,当患者发生脊髓损伤后, 改善和促进SCI 患者运动功能的恢复是康复治疗的首要目标。维生素E(vitamin E, Vit E)作为一种脂溶性抗氧化剂,有效地清除自由基,从而阻滞脂质过氧化物形成。研究证实,Vit E 可作为自由基吸收剂来保护膜免受自由基的伤害, 它不但能清除羟基自由基和超氧负离子自由基等自由基,也能阻断脂质过氧化作用。关浩等实验发现,Vit E 可以减轻脊髓水肿,改善局部组织破坏,外源性Vit E 作为药物应用具有同样抗氧化作用,能清除氧自由基、阻滞不饱和脂肪酸的过氧化反应、减少过氧化脂质的生成,为临床治疗SCI 提供了一条新途径。之后,动物实验研究证实SCI 后外源性单唾液酸神经节苷脂(Monosialoganglioside, GM1)可减少自由基的生成,拮抗脂质过氧化反应,降低兴奋性氨基酸毒性,对于SCI 后的功能恢复以及防止神经元坏死起到保护作用。杨拯等通过实验证实,联合使用Vit E 和GM1 具有更好的促进作用,效果优于Vit E 及GM1 单用。国内外临床研究提示,大剂量、长疗程的治疗方案是应用GM1 治疗SCI 的正确方案。但由于SCI具有高发生率、高致残率、高耗费和低病死率等特点, 而GM1 的价格又较为昂贵, 由此无疑给SCI患者乃至于社会带来了沉重的经济负担, 因而在一定程度上限制了GM1 的临床应用。
　　3、组织及细胞移植治疗
　　脊髓损伤( spinal cord injury, SCI) 是一种严重的中枢神经系统损伤, 对其治疗一直是神经科研究的热点。骨髓基质干细胞(MSCs) 具有向多种细胞分化的潜能, 可以分化成对神经递质敏感的并具有神经电生理功能的细胞, 分泌多种神经因子促进受损的髓鞘和神经纤维恢复, 局部移植可促进SCI修复。赵华等通过实验证实早期给予电刺激可以明显改善脊髓损伤处的微环境, 同时, MSCs移植后分化的神经细胞以及其分泌的神经生长因子, 有效促进了轴突的再生, 加快了轴突定向生长的速度。联合电刺激治疗, 则提高了细胞成活率、分化率, 有效延长了细胞移植的时间窗, 并使得轴突再生能力增强, 并引导轴突向合适的目标方向生长。因此MSCs移植联合电刺激相辅相成地促进了脊髓功能的恢复, 为MSCs移植治疗脊髓外伤所致的神经功能障碍奠定了非常重要的实验基础和理论依据。
　　二、中医药治疗
　　1、黄芪
　　任宪盛等利用黄芪注射液对大鼠Allen's急性脊髓损伤模型进行了实验,结果表明:实验组脊髓损伤后给予黄芪注射液腹腔注射后脊髓组织中丙二醛浓度明显低于各时相点对照组,超氧化物歧化酶活性显著升高,光镜下组织病理学检查发现实验组经过黄芪处理后脊髓组织的出血、水肿明显减轻,坏死区范围减小,损伤后1 周时神经功能评分明显改善。上述结果表明,在脊髓损伤过程中,黄芪不能逆转受损的神经细胞,其主要作用是保护尚未受损或轻度受损的神经细胞免受继发性损伤。本实验发现黄芪可明显抑制脊髓损伤后的脂质过氧化损伤,减轻脊髓继发性损害,促进脊髓损伤后的神经功能恢复,并为其临床应用提供了理论基础。黄芪对脊髓损伤后血管及生化作用机理如何及对神经元生理功能影响等尚需进一步深入研究。
　　近期,余勤等利用黄芪注射液和间质干细胞的联合使用对脊髓损伤修复作用进行了研究,结果表明:对大鼠脊髓半横断损伤模型采用rMSCs移植治疗后,大鼠后肢运动功能明显改善, BBB 分级法行为学检测平均得分较PBS组和黄芪组均有明显提高(P<0.05);脊髓组织病理切片显示受损脊髓较PBS组和黄芪组有明显修复。证实rMSCs移植是治疗脊髓损伤的有效方法。而黄芪注射液是中药黄芪的提取物,其主要成分为黄芪异黄酮、皂甙、黄芪多糖及微量元素硒等。近年来药理研究提示黄芪具有改善脑部循环、抗缺血缺氧、增强神经生长因子作用、对神经细胞损伤有保护作用等功效。在本实验中我们观察到rMSCs加黄芪组大鼠BBB分级法检测平均得分在不同时间点都高于rMSCs组,除第14 d两者评分比较差异无统计学意义( P>0.05)外,其余各个时间点平均得分比较差异均有统计学意义(P<0.05) 。脊髓组织病理切片观察到rMSCs加黄芪组较rMSCs组组织水肿和炎性细胞浸润减轻更明显,而胶质细胞增生更活跃。任宪盛等研究表明黄芪可以抑制脊髓损伤后的脂质过氧化反应,减轻脊髓继发性损害,促进脊髓损伤后的神经功能恢复,从而发挥神经保护作用。本研究结果表明,黄芪注射液在体内有诱导rMSCs向神经细胞分化的能力,并有协同rMSCs促进大鼠脊髓损伤修复的作用,为中药与间质干细胞移植联合应用治疗中枢神经损伤提供了实验依据,显示出良好的临床应用前景。
　　2、丹参
　　郭岱琦等用成年新西兰大白兔制作打击损伤模型,术后腹腔注射丹参注射液。结果表明,丹参治疗组脊髓和血中一氧化氮(NO)含量比损伤组降低。NO是细胞的传递因子,过量N0有神经毒性,因此损伤早期使用丹参对脊髓有保护作用。王钢等用自治Allen's打击装置将健康成年日本大耳白兔制成损伤模型,术后静脉注射丹参注射液。结果表明丹参组和NGF治疗后MDA含量下降,SOD活性增高,丹参的使用可预防及阻止SCI后继发损伤。并以急性脊髓损伤患者20例为研究对象,观察丹参对急性脊髓损伤(ASCI)患者血液流变学的影响,观察结果表明经丹参治疗后,ASCI患者血液流变学指标明显改善,并有显著性差异。因此静脉注射丹参液可改善ASCI患者微循环,对ASCI起保护作用。复方丹参抑制脊髓损伤后血清中钙、镁、锌、铜含量的异常变化,促进其恢复平衡,也是对脊髓损伤起到保护作用的重要因素。
　　3、补阳还五汤
　　补阳还五汤已广泛用于神经损伤后的保护与修复治疗, 如脑梗死、外伤性截瘫、周围神经损伤等。张继平等补阳还五汤对急性脊髓损伤后大鼠脊髓组织血小板活化因子受体mRNA的表达进行研究,结果表明: 模型组脊髓组织血小板活化因子受体(PAF-R)mRNA表达量显著低于正常组, 与Zhang等在中枢神经系统缺血再灌注损伤中观察的结果一致,并且与SCI后神经细胞膜PAF-R数目减少具有一致性。金纳多与补阳还汤可在此基础上, 继续降低SCI脊髓组织PAF-R mRNA的表达量。其机理可能为金纳多中的有效活性成分银杏萜内酯是天然的PAF-R 特异性拮抗剂。而补阳还五汤是由黄芪、当归尾、赤药等中药配伍组成的复方制剂,可多途径阻断PAF的合成代谢及受体活性而发挥生物拮抗效应。补阳还五汤除具有降低PAF含量及PAF-R活性与表达的作用外, 还具有抑制其他炎性细胞因子如白介素-1、肿瘤坏死因子-α、内皮素等促进PAF生成的作用, 其拮抗PAF的作用是以其所含多种活性成分通过多途径、多靶点的拮抗机制而产生的整体调节作用; 两者可能通过与PAF竞争结合位点, 抑制PAF与其受体结合, 使PAF被降解,并发出抑制性信号, 减少PAF-RmRNA 的表达量, 进而减少PAF-R 数目, 阻断PAF对脊髓组织的后续损害效应, 这与受体调节机制中特异性受体拮抗剂能够降低相应受体mRNA的表达。补阳还五汤抑制PAF-R mRNA 表达的具体作用机制有待进一步探讨。
　　结语
　　目前,脊髓损伤的治疗方法趋于多样化,但效果平平,都无法到达预期的治疗效果。中药治疗脊髓损伤的实验研究已经越来越广泛,并且成果较令人满意,也为临床治疗脊髓损伤提供了理论依据。同时,中西结合治疗脊髓损伤也逐渐开始显示出它特有的优势,开始引起广大医务工作者的重视。而仍以西医为主的治疗方法但虽然积累了大量的临床经验,但整体的临床研究还处于起步阶段。因此,如何从根本上解决脊髓损伤后功能恢复并将其推广到临床应用仍是一个期待解决的难题。
　　参考文献:
　　[1] 马延超,董平,钱军,等.甲基强的松龙对大鼠脊髓损伤后微管相关蛋白-2表达的影响[J].兰州大学学报(医学版),2010,36(1):1-4.
　　[2] 张子峰,侯铁胜.甲基强的松龙对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后钙蛋白酶表达的影响[J].中国脊柱脊髓杂志,2006,16(21):70-72.
　　[3] 段大志,刘勇,张治国. 甲基强的松龙联合褪黑素治疗大鼠急性脊髓损伤的实验研究[J].临床和实验医学杂志 2009,8(2):7-10.
　　[4] 张欣,吴继彬,黄晨,等.罗格列酮对大鼠脊髓损伤后神经细胞凋亡的影响[J].山东医药 2010,50(22):35-36.

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