慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者使用β阻滞剂的探讨

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　　[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统常见病，是一组与年龄呈正相关的全身炎症性疾病；慢性心力衰竭（CHF）多系高血压、冠心病发展到一定程度后导致心功能损害为主的综合征。在临床上这两组疾病常常合并存在，且随着年龄的增加而增加。国内外的慢性心力衰竭指南均推荐使用心脏选择性β受体阻滞剂，但是临床医师遇到COPD合并CHF患者因担心β受体阻滞剂的不良反而拒绝或回避使用。近年来越来越多的证据表明，心脏选择性β受体阻滞剂在COPD合并CHF患者中没有明显的不良反应，且安全性得到证实，没有证据显示其降低肺通气功能如第1秒用力呼气量（FEV1）。但是在临床实际操作中有研究提示使用β受体阻滞剂亦可能导致病情恶化。笔者通过观察认为COPD合并CHF患者是否使用心脏选择性β受体阻滞剂时要采用 “个体化”策略。
　　[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；慢性心力衰竭；β受体阻滞剂
　　[中图分类号] R563 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）04-50-04
　　Discussion of Beta-blocker in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with chronic heart failure
　　ZHAO Huachang
　　Sichuan 81 Rehabilitation Centre，Chengdu 611135，China
　　[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is one of the common diseases in respiratory system， and a group of systemic inflammatory diseases which are positively correlated to ages； chronic heart failure（CHF） is a syndrome characterized by impaired cardiac functions which are caused by hypertension and coronary heart disease to a certain developmental stage. The two groups of diseases usually co-exist clinically and become severe along with the ages.The CHF guides， home and abroad， both recommend cardioselective beta-blocker， but clinical physicians， considering its adverse effects， tend to refuse or avoid the use of beta-blocker on patients with COPD complicated with CHF. In recent years， increasing evidence shows that the beta-blocker in the treatment of COPD complicated with CHF does not have significant adverse effects， and its safety has been confirmed. No evidence shows that its function in reducing pulmonary ventilation equals to FEV1. In clinical practices， however， relevant studies warn that the beta-blocker may lead to condition deterioration. Through observation， the current author suggests that the strategy of "individualization" may be adopted for patients with COPD complicated with CHF when receiving cardioselective beta-blocker.
　　[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Chronic heart disease（CHD）；Beta-blocker
　　随着我国的社会发展及人口结构变化，我国已逐渐步入老龄化社会，与之相关的慢性疾病的发病率亦不断增高，给患者及家人、政府带来沉重的负担。其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和CHF是老年人常患的慢性疾病，两者多合并存在，症状相似，直接威胁患者生存。近几年来的β受体阻滞剂在慢性心衰领域广泛使用，可有效地改善患者的心脏功能，提高患者的生存质量，获得较多的临床证据；同时因为β受体阻滞剂的药理学研究提示其可能增加呼吸系统不良反应，因此，部分临床医师遇到COPD合并CHF时是否选择β受体阻滞剂显得犹豫不决或拒绝选用；还有一部分医师则与前者相反，在使用β受体阻滞剂时大胆，指征把握不严格。针对该临床问题，笔者通过查阅文献，结合自己的观察综述如下。
　　1 COPD合并CHF的流行病学资料
　　COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症有关[1]。不同国家和地区COPD发病率不同，当前COPD在全球人群中发病率大约是10%[2]。2001年WHO估计COPD的全球病死率为44.2/10万，并且死亡率仍呈递增趋势。我国2005年呼吸系统疾病（主要是COPD）占城市居民主要死亡构成比的12.6%，居第4位，农村的比例更高占23.5%，居第1位[3]。国外的流行病学资料显示， CHF患者中合并COPD的患病率高达20%～30%[4-10]，COPD 患者中合并CHF 共存的比例大约占1/5[11]。在住院患者中， 老年CHF合并COPD更常见， 与年龄匹配的单独CHF或者COPD患者相比，死亡的危险更大[10]。我国吕跃领[12]针对100 例COPD患者调查发现（男62 例， 女38 例）合并心衰64 例， 心衰发生率为64%， 其中原发病为慢性支气管炎合并肺气肿者心衰发病率最高为38%， 且病情较严重。 　　2 β受体在人体的分布
　　人体内β受体广泛存在，根据功能和分布部位不同分为β1、β2、β3三类受体。β1受体主要分布于心脏、脂肪组织，由去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（E）所激动，兴奋时心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加，交感神经系统作用增强，参与心力衰竭和高血压的病理生理过程；另外，β1 受体占支气管黏膜下腺体肾上腺素受体的10%和肺泡壁肾上腺素受体的30%。β2 受体主要分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等，由E所激动，兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加。β3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，调节能量代谢，参与介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。
　　3 β受体阻滞剂在CHF中的应用
　　β受体阻滞剂用于CHF患者已是共识。三项针对慢性收缩性心衰的大型临床试验（CIBS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）显示，应用β受体阻滞剂可降低死亡率，提高临床生存率。β受体阻滞剂在总体CHF患者中使用率为49.0%～62.0%，靶剂量使用率达54%[13]。在无禁忌症的情况下，目前的各类心衰指南均推荐β受体阻滞剂应用于CHF患者。
　　4 COPD的病理生理及COPD合并CHF判断方法
　　COPD的发生与吸烟、吸入职业粉尘和化学物质、空气污染、气道感染、遗传因素、气道高反应、肺发育不良等有关，李清等通过基线病例对照研究结果为COPD病例组支气管高反应性阳性率为78%， 吸烟人群中， 气道高反应性导致肺功能下降速度加快， 是COPD 发病的独立危险因素[14]。另外在临床工作中诊断的COPD有很大一部分并不是“单纯COPD”而是由于支气管哮喘在疾病进展中由疾病早期的可逆性气道炎症发展为不可逆气流阻塞[15]。虽然病理改变的最终结果是同COPD一样为不可逆的气流阻塞，但是二者的发病机制和炎症表现有着本质的不同[16]，故临床称为COPD哮喘重叠综合征。在临床上很难通过症状体征准确判断COPD患者合并心力衰竭。CHF和COPD的症状相似，均表现为劳力性呼吸困难，加之COPD患者肺容积增大、含气增多，声窗差异较大，妨碍了心脏超声检查，很难客观地评价心脏功能，但是心脏彩色超声多普勒因为其方便，无创在目前仍然是临床鉴别诊断的重要检查手段。李方平等[17]通过观察后指出COPD合并CHF时B型脑钠肽（BNP）水平明显升高，而且BNP水平与病情变化正相关，因此BNP可以作为COPD合并CHF的鉴别诊断和疗效判断的指标之一。
　　5 高选择性β1受体拮抗剂在COPD合并CHF患者中的应用现状
　　近年来有多项临床研究和荟萃分析都提示COPD合并CHF时使用高选择性β1受体拮抗剂可以使患者获益[18-20]，2011～2013年《慢性阻塞性肺病全球倡议》也做了相关论述。但是内科医生却很少或避免应用β受体拮抗剂。分析原因主要有以下几个方面：（1）β受体阻滞剂的药理特性[21]以及β受体在呼吸系统组织中的分布有关。理论上选择性β1受体拮抗剂不容易诱发支气管收缩，并不导致稳定的、严重气道梗阻患者的呼吸症状恶化[22]。然而，选择性β1 受体拮抗剂应用至较大剂量时，会失去受体结合的特异性，变为非选择性[23]。国内外一些研究也提示在使用选择性β1 受体拮抗剂与安慰剂比较患者的第1秒用力呼气量（FEV1）是下降的[24]；（2）COPD合并CHF患者一般年龄较大，有相当大一部分患者属于老年人，且多为呼吸功能衰竭合并心功能衰竭，针对该类患者使用β受体阻滞剂的时机本身较难把握，而且一些心衰指南，如2012年5月的《ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》建议β受体阻滞剂使用通常应在患者病情稳定时启用，一些患者因启用β受体阻滞剂的时机欠妥，致使临床症状加重而不能耐受，在现行医疗环境下可能带来医患纠纷；（3）针对心衰患者β受体阻滞剂的使用要求从小剂量开始，如果患者能耐受前一剂量，可在2～4周剂量翻倍的方式加量[25]，但是在我国因医疗保险资源有限，患者的平均住院治疗时间一般限制在15d以内；社区卫生服务与上级医院的真实双向转诊并未落实到实处，对疾病的监控难以执行，给调整药物带来较大困难。（4）目前尚缺乏有力的大规模临床随机双盲对照试验提供理论支持，一些指南的建议也不具有结论性，黄俊芳、王广发教授建议：临床上仍需要对长期使用β受体阻滞剂的COPD患者进行追踪监测[26]。
　　6 结束语
　　从目前所掌握的部分国内外资料来看，COPD合并CHF的患者使用高选择性β受体阻滞剂还是相对安全的。但是笔者根据自己在临床中的体会作出如下建议：（1）是否使用β受体阻滞剂应个体化，不能盲从，增加病患的治疗信心，减少纠纷是最重要的。因为目前针对COPD合并CHF使用β受体阻滞剂尚处于探讨阶段，缺乏大样本多中心临床研究，指南也不具结论性，而且药理学研究发现即便是高选择性的β受体阻滞剂也会随着用药剂量的增加其选择性减低，各种类型的β受体阻滞剂在人体内其选择性降低的阈值也不清楚，有待研究。（2）笔者在临床上针对一些患者使用β受体阻滞剂发现既往有哮喘及变异性咳嗽或气道高反应的患者或者COPD哮喘重叠综合症的患者会诱发临床症状加重甚至呼吸功能衰竭。因此在临床工作中详细询问患者的病史可以帮助指导选药，用药后要密切观察患者的症状是否加重，肺部是否出现干鸣或以前的干鸣是否增加。（3）注意使用β受体阻滞剂的禁忌症，2012年欧美的《心衰指南》及我国的心血管专家均有共识：β受体阻滞剂禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率低于60次/min）、二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）的患者。有明显液体潴留、需大量利尿者，暂时不能应用。C阶段Ⅳ级心功能或D阶段Ⅳ级（即难治性终末期心衰）患者不宜应用β受体阻滞剂。（4）针对稳定的COPD合并CHF患者，笔者建议如果患者能耐受，最好先做支气管激发试验和支气管舒张实验了解其是否存在支气管哮喘或气道高反应等问题，然后再决定是否给予β受体阻滞剂。对于病情不稳定的或者说临床症状重、肺部有干鸣、有气道高反应的患者，笔者认为最好不使用或者延后待病情稳定后使用。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2013-11-18）
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