罗氟司特对亚洲慢性阻塞性肺疾病患者肺功能影响的Meta分析

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　　摘 要 目的：系统评价罗氟司特对亚洲慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能的影响，为临床合理用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库，收集罗氟司特或罗氟司特联合常规治疗或安慰剂（试验组）对比常规治疗或安慰剂治疗（对照组）治疗亚洲人群COPD的随机对照试验（RCT）。筛选文献，提取资料并按照Cochrane偏倚风险评估工具评价文献质量后，采用Rev Man 5.2軟件进行Meta分析。结果：共纳入6项RCT，包括1 494例患者。Meta分析结果显示，试验组患者支气管扩张药使用前第1秒用力呼气容积[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]、支气管扩张药使用后第1秒用力呼气容积[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]、用力肺活量[MD=43.67，95%CI（15.91，71.43），P=0.002]、支气管扩张药使用后25%～75%用力肺活量的平均流速[MD=14.58，95%CI（8.43，20.73）， P<0.001]、腹泻发生率[RR=5.06，95%CI（1.26，20.27），P=0.02]、呼吸道感染发生率[RR=1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001]、食欲下降发生率[RR=7.43，95%CI（2.94，18.79），P=0.001]、体质量下降发生率[RR=5.46，95%CI（2.12，14.03），P=0.001]、头痛发生率[RR=7.73，95%CI（1.42，42.16），P=0.02]、头晕发生率[RR=3.44，95%CI（1.28，9.27），P=0.01]、胃炎发生率[RR=5.09，95%CI（1.49，17.45），P=0.01]、厌食症发生率[RR=5.06，95%CI（1.97，13.00），P=0.001]均显著高于对照组；圣乔治呼吸问卷总评分[MD=-5.82，95%CI（-7.77，-3.87），P<0.001]、呼吸症状评分[MD=-1.67，95%CI（-2.51，-0.84），P<0.001]、活动受限评分[MD=-1.55，95%CI（-2.14，-0.97），P<0.001]、疾病影响评分[MD=-2.59，95%CI（-3.40，-1.79），P<0.001]均显著低于对照组。结论：罗氟司特可改善亚洲COPD患者的肺功能及呼吸困难症状，但会增加不良反应的发生风险。
　　关键词 罗氟司特；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；安全性；Meta分析；亚洲人群
　　Effects of Roflumilast on Lung Function of Asian Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease： a Meta-analysis
　　CHENG Sha，DAI Zelan，XIAO Chuang，WENG Zhiying，RAO Qiang，WANG Hongyan，YANG Weimin（School of Pharmaceutical Science ， Kunming Medical University/Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming 650500， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of roflumilast on lung function of Asian patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， and to provide evidence-based reference for rational drug use in the clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， RCTs about roflumilast or roflumilast combined with routine treatment or placebo （trial group） versus routine treatment or placebo （control group） in the treatment of Asian COPD patients were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane bias risk evaluation tool， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 software. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 1 494 patients. Meta-analysis showed that pre-bronchodilator FEV1 （pre-FEV1） [MD=75.19， 95%CI（53.21， 97.17）， P<0.000 01]， post-bronchodilator FEV1 （post-FEV1） [MD=56.60， 95%CI（27.56， 85.63）， P=0.000 1]， forced vital capacity （FVC） [MD=43.67， 95%CI （15.91，71.43）， P=0.002]， average flow rate of post-bronchodilator 25%-75% of forced vital capacity （post-FEF25%-75%） [MD=14.58， 95%CI （8.43， 20.73）， P<0.001]， the incidence of diarrhea [RR=5.06， 95%CI （1.26，20.27）， P=0.02]， respiratory infection [RR=1.94， 95%CI （1.30，2.90）， P=0.001]， decreased appetite [RR=7.43， 95%CI （2.94，18.79）， P=0.001]， body weight decrease [RR=5.46， 95%CI （2.12，14.03）， P=0.001]， headache [RR=7.73， 95%CI （1.42，42.16）， P=0.02]， dizziness [RR=3.44， 95%CI （1.28，9.27）， P=0.01]， gastritis [RR=5.09， 95%CI （1.49， 17.45）， P=0.01] and anorexia [RR=5.06， 95%CI （1.97， 13.00）， P=0.001] in trial group were significantly higher than control group； St. George’s Respiratory Questionnaire （SGRQ） total score [MD=-5.82， 95%CI（-7.77， -3.87）， P<0.001]， respiratory symptom score [MD=-1.67， 95%CI （-2.51， -0.84）， P<0.001]， activity limited score [MD=-1.55， 95%CI （-2.14， -0.97）， P<0.001] and disease impact score [MD=-2.59， 95%CI （-3.40，-1.79）， P<0.001] of trial group were significantly lower than those of control group. CONCLUSIONS： Roflumilast can improve lung function and dyspnea in Asian COPD patients， but it can increase the risk of ADR. 　　KEYWORDS Roflumilast； Chronic obstructive pulmonary disease； Lung function； Safety； Meta-analysis； Asian populations
　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性气道炎症，根据《2018年慢性阻塞性肺疾病全球創议更新解读（GOLD）》指南[1]，将COPD定义修订为：COPD是一种常见的、可预防和治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，通常是用于明显暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所致。由于COPD患者易被误诊且病情易恶化，预计到2020年，因COPD死亡的患者例数将位居全球死亡例数的第3位，已成为危害人类健康的严重公共卫生问题[2]。目前，该病的治疗方法主要包括非药物治疗和以支气管扩张药为核心的长期维持治疗，以及不同类型药物的联合治疗[2-3]。支气管扩张药及糖皮质激素类药物虽然对于改善COPD患者肺功能、减轻其急性加重有一定的作用，但两药联合与单一用药相比，两者的额外生存益处比较差异无统计学意义，且对于不同类型COPD患者，应个体化、精准化治疗才能让每位患者受益[4]。另有研究显示，糖皮质激素类药物与长效β2受体激动药联用会导致COPD急性加重，降低肺功能并引起诸多副作用；COPD急性加重主要表现为呼吸道症状急性恶化，患者生活质量和肺功能下降以及出现多种并发症，严重者甚至会死亡[5]。因此，最新GOLD指南把急性加重次数作为评估COPD患者预后的重要指标[6]。
　　罗氟司特是一种磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，主要通过减少PDE-4的生成，抑制环磷酸腺苷（cAMP）降解过程，导致cAMP水平增加，从而抑制肥大细胞、单核细胞等炎性因子和介质的释放，达到抗炎的作用[7]；此外其还能减少多种巨噬细胞趋化因子，包括嗜酸性粒细胞趋化因子2（CCL2）、CCL3、 CCL4和干扰素γ诱导蛋白10（CXCL10）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，抑制中性粒细胞的趋化性与迁移活性，最后促进细胞凋亡[7]。有研究认为，罗氟司特可改善COPD患者的肺功能并减少恶化[8]。但该研究数据基本来自欧美国家，而韩国、中国等亚洲国家COPD患者的临床症状跟西方人群有所不同，其主要症状以咳嗽、咳痰为主[9-10]，急性加重风险更高[11]，对服用罗氟司特所产生的不良反应有待考量，因此罗氟司特对亚洲人群的疗效与安全性需要进一步探究。为此，本研究采用Meta分析系统评价了罗氟司特对亚洲COPD患者肺功能的影响，以期为临床合理用药提供循证参考。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入与排除标准
　　1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），患者限定为亚洲人群；语种限定为中文和英文；各组失访率不超过20%。
　　1.1.2 研究对象 年龄≥40岁；符合COPD的相关诊断标准[第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）≤70%][12]。
　　1.1.3 干预措施 观察组患者给予罗氟司特或罗氟司特联合常规治疗或安慰剂；对照组患者给予常规治疗或安慰剂。
　　1.1.4 结局指标 ①支气管扩张药使用前第1秒用力呼气容积（pre-FEV1）；②支气管扩张药使用后第1秒用力呼气容积（post-FEV1）；③FEV1/FVC；④FVC；⑤支气管扩张剂药使用后25%～75%用力肺活量的平均流速（post-FEF25%～75%）；⑥圣乔治呼吸问卷总评分（SGRQ-Total）；⑦圣乔治呼吸症状评分（SGRQ-Symptom）；⑧圣乔治活动受限评分（SGRQ-Activity）；⑨圣乔治疾病影响评分（SGRQ- Impact）；⑩不良反应。
　　1.1.5 排除标准 ①观察组干预措施不是口服罗氟司特500 μg/d；②研究中纳入患者为哺乳期妇女或患有哮喘或其他肺部相关疾病如肺癌、活动性肺结核等的文献；③重复发表的文献；④不能获取全文或无法提取有效数据的文献或综述。
　　1.2 文献检索策略
　　计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“罗氟司特”“磷酸二酯酶4抑制剂”“亚洲”；中文检索式为“主题词=罗氟司特 AND慢性阻塞性肺病”。英文检索词为“COPD” “Chronic obstructive pulmonary disease” “Roflumilast” “Phosphodiesterase 4 inhibitor” “PDE-4i” “Asia” ；英文检索式为（"Pulmonary disease，Chronic obstructive"[Mesh]）AND ["roflumilast"Mesh]AND "Asia"。检索时限均为各数据库建库起至2018年10月。
　　1.3 文献筛选、资料提取及质量评价
　　由两位评价员独立按纳入与排除标准筛选文献并交叉核对，如遇争议则讨论解决或交由第三位评价员协助裁定。提取数据包括第一作者、发表年份、国家、患者例数、患者年龄、患者性别、干预措施、疗程、结局指标等。采用Cochrane 5.1.0系统评价员手册提供的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，具体包括：随机序列产生是否恰当；是否使用盲法（包括对研究者和受试者实施盲法、对研究结局的盲法评价）；是否分配隐藏；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源[13]。
　　1.4 统计学方法
　　采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示；连续型变量采用均数差（MD）及其95%CI表示。对纳入研究的异质性采用Q检验和I 2检验。若各研究间无统计学异质性（P>0.05，I 2≤50%），则采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。 P<0.05为差异有统计学意义。采用敏感性分析评价结果的稳定性，采用倒漏斗图评价发表偏倚。 　　2 结果
　　2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息
　　初检得到相关文献586篇，其中中文文献311篇，英文文献275篇；经剔重、阅读文题及摘要，进一步阅读全文后，最终纳入6篇文献[14-19]，共计1 494例患者，其中观察组743例，对照组751例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。
　　2.2 纳入研究质量评价结果
　　6项研究[14-19]均为RCT；其中英文文献4篇[14-15，18-19]，中文文献2篇[16-17]；5项研究[14-15，17-19]提及采用随机方法分组，但仅4项研究[14-15，18-19]明确提到采用随机数字表法分组，1项研究[17]未说明具体分组方法；1项研究[16]按照患者接受治疗的意愿分组；5项研究[14-15，17-19]采用双盲法；4项研究[14-15，18-19]对退出原因及失访情况进行了说明；所有研究均不清楚是否选择性报告研究结果及是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。
　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1 pre-FEV1 3项研究[14-15，18]报道了pre-FEV1，各研究间无统计学异质性（P=0.68，I 2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者pre-FEV1显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=75.19，95%CI（53.21，97.17），P<0.000 01]。
　　2.3.2 post-FEV1 5项研究[14-16，18-19]报道了post-FEV1，各研究间有统计学异质性（P=0.02，I 2=64%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者post-FEV1显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=56.60，95%CI（27.56，85.63），P=0.000 1]。
　　2.3.3 FEV1/FVC 2项研究[16-17]报道了FEV1/FVC。Meta分析结果显示，两组患者FEV1/FVC比较，差异无统计学意义[MD=2.43，95%CI（-0.16，5.02），P=0.07]，详见表2。
　　2.4 敏感性分析
　　以post-FEV1为指标进行敏感性分析，有1项研究[16]未进行随机分组及实施盲法。剔除此文献后，Meta分析结果为MD=53.50，95%CI（24.25，82.75），P<0.001，提示结果稳定、可靠。
　　2.5 发表偏倚分析
　　以post-FEV1为指标，绘制倒漏斗图，详见图6。由图6可知，各研究散点均分布在倒漏斗图范围内，但分布不对称，呈现明显的向右分布趋势，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较大。
　　3 讨论
　　PDE-4是大多数免疫和促炎细胞中的主要同工酶，其对cAMP具有一定特异性，抑制PDE-4活性可增加细胞内cAMP浓度，下调炎症细胞活性。罗氟司特作为一个新型COPD治疗药物，是唯一获得美国FDA批准进行口服给药的选择性PDE-4抑制剂[20]。罗氟司特在许多亚洲国家并未广泛用于临床，而多数关于罗氟司特的研究主要针对欧美人群，种族差异可能导致药物反应的差异，因此该药的有效性和安全性可能也有所不同[21] ，故需要更多亚洲人群的用药数据进行分析论证。
　　本研究纳入的COPD患者均来自亚洲国家，具有地区/种族针对性，且多为多中心的RCT，对药物的安全性也进行了详细描述。本研究结果显示，罗氟司特能有效提高患者pre-FEV1、post-FEV1、post-FEF25%～75%、FVC，明显改善患者呼吸症状及生活质量。本研究结果与Chong J等[22]纳入欧美患者的Meta分析结果比较后显示，罗氟司特在显著提高患者FEV1方面是一致的，且均有显著性差异，但Chong J在统计结果中未明确说明测量FEV1前是否使用了支气管扩张药；在其他肺功能指标上，罗氟司特对患者FVC的提高在欧美患者中改善效果更为显著；此外，罗氟司特用于不同人群后，Post-FEF25%～75%均有明显提升，SGRQ- Total均有明显降低。
　　本研究结果还显示，罗氟司特虽然能显著降低亚洲COPD患者呼吸困难症状，但却不能改善患者的FEV1/FVC。安全性方面，罗氟司特可增加腹泻、呼吸道感染、食欲下降、体质量下降、头痛、头晕、胃炎、厌食症的发生风险。因此，罗氟司特用于亚洲人群时，应密切监测相应不良反应，谨慎用药。倒漏斗图结果显示，本研究存在发表偏倚的可能性较大，这可能与本研究没有纳入未公开发表的灰色文献有关。
　　罗氟司特引起不良反应较多可能是由于其可同时作用于PDE-4的4个亚型（PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C和PDE-4D），但只有抑制PDE-4B时才会产生支气管扩张以及抗炎的作用，而抑制PDE-4D时会诱导呕吐，这可能与PDE-4D在脑细胞大量存在有关。有研究表明，罗氟司特和糖皮质激素类药物以及支气管扩张药均可通过不同作用机制减轻气道炎症，这些药物的联合使用可最大程度地发挥抗炎作用，降低急性加重和急性发作导致的住院率，但在后期却有进一步增加患者COPD急性加重的风险[23]。
　　本研究局限性：（1）纳入研究的样本量较小，可能存在潜在的发表偏倚；（2）纳入研究的病程、吸烟史、干预措施、治疗周期、结局指标不尽相同，可能存在选择偏倚；（3）纳入的研究质量高低不一，易引起异质性，从而影响结果的准确性和可靠性。因此，本文所得结论有待大样本、高质量的RCT进一步证实。
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　　（收稿日期：2018-11-01 修回日期：2019-03-04）
　　（編辑：陈 宏）
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