不同剂量氟维司群治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效

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　　摘要：目的  研究氟维司群的用药剂量对雌激素受体阳性乳腺癌晚期患者疗效的影响。方法  选取2018年3月～2019年3月本院收治并诊断为雌激素受体阳性乳腺癌晚期患者60例，随机分为高剂量组（n=25）和低剂量组（n=35）。高剂量组给予500 mg氟维司群治疗，低剂量组给予250 mg氟维司群治疗。比较两组临床治疗效果，不良反应及无进展生存时间（PFS）。结果  高剂量组的ORR与CBR均高于低剂量组[12.00% vs 11.43%，52.00% vs 45.72%]，但差异无统计学意义（P>0.05）。高剂量组的PFS为5.5个月，低剂量组的PFS为4.9个月，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  高剂量（500 mg）氟维司群对处于晚期的雌激素受体阳性乳腺癌患者的生存有一定的改善作用，未增加不良反应的发生。
　　关键词：氟维司群;乳腺癌晚期;雌激素受体阳性
　　中图分类号：R373.9                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.039
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0136-02
　　Abstract：Objective  To study the effect of the dose of Fulvestrant on the efficacy of advanced estrogen receptor-positive breast cancer patients. Methods  60 patients with advanced estrogen receptor-positive breast cancer admitted to our hospital from March 2018 to March 2019 were randomly divided into high-dose group （n=25） and low-dose group （n=35）. The high-dose group was given 500 mg fulvestrant and the low-dose group was given 250 mg fulvestrant. The clinical effects， adverse reactions， and progression-free survival （PFS） were compared between the two groups.Results The ORR and CBR in the high-dose group were higher than those in the low-dose group[12.00% vs 11.43%，52.00% vs 45.72%]， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The PFS in the high-dose group was 5.5 months， and the PFS in the low-dose group was 4.9 months，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）.Conclusion  High-dose （500 mg） fulvestrant can improve the survival of patients with advanced estrogen receptor-positive breast cancer without increasing the incidence of adverse reactions.
　　Key words：Fulvestrant;Advanced breast cancer;Estrogen receptor positive
　　乳腺癌（breast cancer）是女性常見的恶性肿瘤，其发病率一直居于女性各类肿瘤之首，晚期乳腺癌治疗困难，易复发和转移。多数患者表现为雌激素受体阳性（ER），内分泌治疗是此类患者辅助治疗及晚期治疗的重要手段[1]。因此，临床工作中对已经进入绝经期且雌激素受体检测呈阳性的乳腺癌晚期患者通常给予内分泌治疗。氟维司群是雌激素受体阻滞剂，研究显示，该药对乳腺癌的治疗具有一定的疗效，但是用药剂量对治疗效果的影响尚不明确。本研究观察了不同剂量氟维司群对晚期的雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗疗效，以期为临床工作中用药剂量提供参考，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选取2018年3月～2019年3月就诊于辽宁省瓦房店市中心医院且已经确诊为晚期的雌激素受体阳性乳腺癌患者60例。纳入标准：①患者已进入绝经期;②使用内分泌治疗病情恶化或者复发和转移;③无进展生存时间（PFS）超过1年。排除标准：不符合氟维司群适应证，如肝肾疾病、心血管疾病等。按抽签法随机分为高剂量组（n=25）和低剂量组（n=35）。高剂量组年龄20～75岁，平均年龄（48.51±3.20）岁;孕激素受体阳性20例，阴性5例;单个部位转移4例，多部位转移21例。低剂量组年龄22～77岁，平均年龄（49.82±3.81）岁;孕激素受体阳性25例，阴性10例;单个部位转移15例，多部位转移20例。两组年龄、孕激素受体是否阳性、转移情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者均知悉研究内容，并签署书面同意书。 　　1.2治疗方法  治疗周期：28 d为1个周期，至少治疗2周期，以出现疾病进展或药物耐受性不足发生不良反应为停药标志。
　　1.2.1高剂量组  治疗过程中进行3次深部肌肉注射氟维司群（Vetter Pharma-Fertigung GmbH &amp，Co.KG，批准文号：H20150153，规格：5 ml∶0.25g）臀部注射，左右臀各250 mg/次，注射时间为治疗开始后的当天、2周后的对应日和4周后的对应日。
　　1.2.2低剂量组  治疗过程中开始治疗的当天、2周后的对应日仅注射外观与试验药物相同的安慰剂，用药量2支，四周后的对应日进行深部肌肉氟维司群注射，用药量为250 mg。
　　1.3观察指标  每2周期进行1次随访，随访内容为复查CT或MRI进行治疗效果评价，记录不良发应（ADR）发生情况，并对此作出评估。治疗效果采用世界卫生组织（WHO）实体瘤缓解评估标准（RECIST 1.1）[2]。RECIST 1.1评价标准包括4个层级：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）以及疾病进展（PD），各层级依据RECIST1.1评价体系规定的标准。ORR=（CR+PR）/总例数×100%，CBR=CR+PR+SD≥24周/例数。不良反应包括头痛、乏力、恶心等症状，并按照WHO的急性、亞急性标准分为0～Ⅳ级。
　　1.4统计学方法  使用SPSS 23.0进行数据分析，计量资料使用（x±s）表示，行t检验，计数资料使用[n（%）]表示，行？字2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组治疗效果比较  经过2周期治疗后，两组均未出现达到CR层级患者，高剂量组的ORR与CBR均高于低剂量组，但差异无统计学意义（P>0.05）。高剂量组的PFS长于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2两组不良反应发生情况比较  两组疼痛/瘙痒、恶心、头痛、潮热、乏力、关节疾病发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　3讨论
　　乳腺癌的发病和死亡形势比较严峻，表现较为复杂，超过60%的乳腺癌表现为ER/PgR阳性，是发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤。芳香化酶抑制剂是雌激素受体阳性乳腺癌患者治疗时常使用的一线内分泌药物，但存在药物抵抗及耐药风险[3]。研究显示，乳腺癌无论是早期还是晚期的激素受体阳性，最适宜的都是内分泌治疗，其有效期长，复发率相对较低，不良反应较少，临床获益率较高，且对患者家庭经济负担较小，也提高了患者的生存质量，该方法已成为与放疗、化疗同样重要的手段。近年来氟维司群在临床中应用较多，相应减少了芳香化酶抑制剂的使用。有研究显示，氟维司群有助于改善了患者生存质量，延缓细胞毒性药物的使用时间，使患者受益。氟维司群的常用剂量为250 mg，关于加大用药剂量能否达到强化治疗效果的作用的相关研究较少，且氟维司群的最佳用药剂量尚存在争议。
　　氟维司群在体内只发挥单纯的抗雌激素作用，不产生雌激素受体激动作用，且不与其他内分泌治疗药物产生交叉耐药[4]。有研究显示，高剂量的氟维司群有助于延长患者PFS时间[5]。本研究中治疗后两组均未出现CR患者，高剂量组的ORR与CBR均高于低剂量组，但差异无统计学意义（P>0.05）。高剂量组的PFS长于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明加大剂量虽未明显提高患者ORR与CBR，但有助于改善预后。两组疼痛/瘙痒、恶心、头痛、潮热、乏力、关节疾病发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。说明氟维司群安全性好，高剂量氟维司群的使用并未增加患者不良反应发生率，但是增大用药剂量后，并不能增强对患者的治疗效果。
　　综上所述，氟维司群的用药剂量增加为       500 mg，虽未明显提高患者ORR与CBR，但有助于改善患者的PFS，且不会增加不良反应的发生率，值得进一步研究。
　　参考文献：
　　[1]黄雪香.绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（7）：529-531.
　　[2]唐荣彬，王若雨，吕金燕，等.不同剂量氟维司群治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者的疗效[J].实用药物与临床，2019，22（2）：21-23.
　　[3]邓颖斐，薛聪，安欣，等.依维莫司和氟维司群在内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效对比[J].实用医学杂志，2018，34（10）：9-12.
　　[4]高潺潺.氟维司群单药/联合在晚期乳腺癌治疗中疗效和安全性的Meta分析[D].东南大学，2017.
　　[5]Moscetti L，Fabbri MA，Natoli C，etal.Fulvestrant 500 milligrams as endocrine therapy for endocrine sensitive advanced breast cancer patients in the real world：the Ful500 prospective observational trial[J].Oncotarget，2017，8（33）：54528-54536.
　　收稿日期：2019-06-27;修回日期：2019-07-26
　　编辑/宋伟
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