强直性脊柱炎免疫炎症反应及健脾化湿通络法干预的研究进展

来源:用户上传      作者:黄旦 刘健 万磊 方妍妍 龙琰

　　 【摘 要】 免疫炎症、骨破坏和新骨形成是强直性脊柱炎3个主要的病理变化，免疫炎症则是强直性脊柱炎病理进程的核心阶段，控制免疫炎症是治疗的关键。综述强直性脊柱炎的免疫炎症反应，及健脾化湿通络法干预的研究现状，显示健脾化湿通络法治疗强直性脊柱炎既具有独特优势，亦有不足之处。
　　 【关键词】 脊柱炎，强直性;免疫炎症;中医药治疗;综述
　　 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要影响脊柱及骶髂关节的免疫炎症性疾病，且会对多个系统产生影响，具有慢性、进展性、难治性的特点，疾病发展至中后期，会造成患者中轴脊柱的不可逆性损伤，出现脊柱和骶髂关节的融合，导致脊柱活动性降低[1]。我国AS患病率约为0.3%，好发于青年男性，平均年龄在25岁左右[2-3]。本病严重影响患者生存质量，给社会及家庭带来沉重医疗经济负担。研究提示本病与MHCⅠ类基因人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）高度相关[4]，其病因研究主要集中在免疫炎症、遗传等方面，但对于AS的具体发病机制尚不清楚，且无特效药可根治。目前，对于AS的治疗主要是非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药等，但都只能缓解症状。生物制剂虽有强大的抗炎效果，在改善患者症状上疗效显著，但对部分患者无效或出现不良反应[5]，且价格昂贵，很多家庭难以承受。因此，阐明AS的发病机制，开发有效药物，具有较大的实用价值和较高的社会效益，在此情况下中医药在AS防治方面的优势日益受到人们的重视。
　　1 AS的免疫炎症表现
　　 长期的炎症刺激会导致严重的慢性疼痛和僵硬，最终导致脊柱的骨性强直[6]。各种免疫细胞、炎症介质在AS的发生、发展中发挥着重要作用[7-8]。
　　AS免疫紊乱以体液免疫与细胞免疫的异常，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM在AS中的异常表达是体液免疫异常主要临床表现，调节性T细胞数量异常则反映了AS异常的细胞免疫。叶文芳等[9-10]通过检测AS患者血清免疫球蛋白（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、SIgA、IgM），发现在AS患者中，IgA、IgG1、IgG3显著升高（P < 0.05或P < 0.01），存在明显的免疫紊乱。李小芬等[11]研究发现，100例AS患者中有69例发生Ig异常，其中IgG异常比例为31%，IgA异常比例为17%，IgG与IgA同时发生异常的比例为11%，IgM异常比例为8%，58%的患者存在体液免疫的异常，且与红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）呈正相关，说明AS患者存在免疫紊乱。蔡燕等[12]研究发现，AS患者存在免疫紊乱表现，HLA-B27对机体的免疫功能產生了一定影响，影响疾病的发生、发展。卢朝黎[13]研究发现，AS患者中存在T细胞免疫失衡，Th17比例显著升高，而Th1及Treg细胞比例显著降低（P < 0.05），AS患者免疫紊乱，且与疾病活动密切相关。朱元悦[14]研究发现，AS患者外周血与健康志愿者T细胞中CD4+细胞、effectT细胞与naive细胞的比值显著升高;对CD4+ T细胞亚群进一步的检测结果显示，Th1与Tfh的比例显著增高，提示AS患者存在免疫紊乱。杨丰钒等[15]研究发现，与健康志愿者相比，活动期AS患者外周血中Teff比例显著增加，活动期AS患者外周血PD-L1 + Teff的比例显著降低，且低于稳定期AS患者;活动期AS患者外周血Teff膜表面PD-L1水平与稳定期患者及健康志愿者比较明显降低，PD-L1 + Treg的比例和Treg膜表面PD-L1水平均明显减低。均提示AS患者存在免疫紊乱。
　　 目前研究证实，自身免疫介导的炎症反应是AS发生、发展的关键环节，细胞因子的异常表达（抑炎细胞因子与致炎细胞因子失衡）与骨破坏密切相关，是造成AS病变的基础，炎症则是AS病理进程的核心阶段[16]。有研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在AS患者骶髂关节中高度表达，表明AS进展可能与炎症的状态高度相关[17]。炎症损伤会引起椎间板破坏，在AS发生、发展中有先决性作用，长期的慢性炎症刺激，损伤可导致骨质疏松加速而引起骨表型的变化[18]。AS患者在疾病发展初始阶段，炎症反应不断加剧，累积性爆发，致炎细胞因子大量分泌，引起“炎性风暴”，大量炎症复合物向韧带附着点部位迁移，炎症复合物的堆积引起炎性腰背痛及晨僵等。在致炎细胞因子TNF-α、白细胞介素（IL）-1β等刺激下，核转录因子-κB（NF-κB）受体激活因子配体（RANKL）异常表达，RANKL可以与巨噬细胞表面的NF-κB受体活化因子（RANK）结合，导致破骨细胞的过度增生，进一步加剧骨破坏及骨吸收进程[19-20]。虽然现阶段AS炎症与异位成骨是否存在尚无统一认识，目前研究主要集中在探讨炎症反应与新骨形成在病理机制及信号通路方面的交叉点及相互作用[21]。
　　 炎症因子作为参与炎症反应的重要介质，在骨代谢过程中发挥着重要作用，影响着骨质疏松症的发生、发展，目前对炎症与骨形成之间关系及是否参与AS患者发病仍存在争议[22-23]。PERP?TUO等[24]研究AS患者经TNFi治疗后ANKL + 循环淋巴细胞（B和T细胞）、IL-17A、IL-23和转化生长因子-β水平有所下降，CSF1R、RANK、NFATc1和ATP6V0D2等破骨细胞表面基因表达水平下降，其研究支持了炎症参与了破骨细胞的分化与成熟过程。另有研究发现，抗TNF治疗使Wnt的表达上调，诱导新骨形成，导致骨形成增加[25]。TNF的减少能够抑制破骨细胞分化，从而导致患者体内成骨细胞的成骨能力相对增强，炎症反应越剧烈，骨吸收也越强。YILMAZ等[26]研究显示，炎症活动期AS患者（ESR > 20 mm·h-1）尿Pyd和Dpyd水平较ESR < 20 mm·h-1的AS患者高。Pyd和Dpyd由破骨细胞分泌能够不同程度反映破骨细胞的水平，YILMAZ等[26]的研究说明AS炎症程度重骨丢失更快。也有学者研究发现炎症能够促进AS病理进展中异位骨形成。在AS患者外周血血清中进行细胞培养，相比健康志愿者血清培养的细胞ALP染色和ALP活性更高，且RUNX2、osterix、phospho-C/EBPβ、phospho-ERK、phospho-p38蛋白表达升高，结果表明，AS患者外周血炎症因子会刺激成骨细胞的分化和成熟[27]。 　　2 健脾化湿通络法干预AS免疫紊乱和炎症反应
　　 AS属中医学“痹证”“大偻”范畴。《济生方·痹》云：“皆因体虚……受风寒湿气而成痹也。”人体正气的亏虚在痹证的发生和发展中起着非常重要的作用。《素问·太阴阳明论篇》曰：“四肢皆禀气于胃……今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气……故不用焉。”肾气亏虚，津液代谢失常，痰饮水湿内生，痹阻经络，津停为痰，血滞为瘀，痰瘀互结，不通则痛。不论是外邪侵袭，正虚邪恋，还是痰瘀内生，流注肌肉关节，皆可致脊背疼痛。不论是脾虚生湿，还是感受外湿，皆可发为风湿痹证，故脾虚湿盛、痰瘀互结为AS主要病理机制，治疗上采用健脾化湿通络法。中药复方以中医理论为指导，按照君臣佐使的组方原则，选用恰当的药物定量配伍而成，是中医临床用药的主要形式，具有多成分、多层次、多靶点的特点。刘健等[28]研究中医健脾单元疗法（新风胶囊 + 中医辨证论治 + 中药熏蒸）治疗AS的可能机制，新风胶囊由黄芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤组成，结果发现，CD4+CD25+CD127-Treg和CD4+CD25+Treg表达频率均明显增高，中医健脾单元疗法能够显著改善患者的症状，可能与上调AS患者CD4+CD25+CD127-Treg的表达频率有关。黄旦等[29]通过数据挖掘研究发现，健脾化湿通络方明显改善AS患者的免疫指标（C3、C4、IgA）、炎症指标[ESR、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、α1酸性糖蛋白、抗链球菌溶血素“O”]（P < 0.05或P < 0.01）。张帆等[30]通过数据挖掘研究发现，健脾化湿通络中药能明显改善患者IgA、C3、C4，通过关联规则分析发现，健脾化湿通络中药与免疫指标关联度较高。方妍妍等[31]通过数据研究发现，健脾化湿通络中药可以明显改善AS患者血小板参数[血小板（PLT）、降钙素原（PCT）、平均血小板体积、血小板分布宽度]，炎症指标（ESR、CRP），免疫指标（IgA、IgM、IgG、C3、C4）。叶文芳等[32-33]使用新风胶囊治疗AS，发现治疗组治疗后BASDAI、IgG1、IgG3、IgA水平下降，PI3K、Akt、mTOR蛋白表达下降，ATG1、ATG12、ATG13、ATG17 mRNA表达下降，ATG5 mRNA表达升高，表明新风胶囊参与调节B淋巴细胞的增殖和分化，加强体液免疫。齐亚军等[34-35]研究发现，新风胶囊显著改善AS患者外周血BTLA+CD3+T细胞、BTLA+CD4+T细胞、超氧化物歧化酶（SOD）、人总抗氧化能力（TAOC）、IL-4、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、TNF-αESR、hs-CRP、视觉模拟评分法（VAS）评分、Bath强直性脊柱炎疾病活動指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎疾病功能指数（BASFI）、Bath整体指数（BAS-G）。张皖东等[36]观察五味温通除痹胶囊（由桂枝、茯苓、淫羊藿、黄芩、片姜黄等组成）联合中药熏蒸治疗督寒型AS，发现五味温通除痹胶囊可明显改善AS患者中医证候积分、总体疗效评分、腰背痛VAS评分、BASDAI、BASFI、ASDAS评分，CD4+CD25+CD127low/-Treg表达明显升高，IgG、IgA水平明显下降。
　　 黄旦等[37-38]研究黄芩清热除痹胶囊（黄芩、薏苡仁、威灵仙、桃仁等）治疗AS患者，结果IL-4、IL-10、TAOC、SOD均明显上升，TNF-α、IL-1β、MDA、脂质过氧化物明显降低，VAS评分、BASDAI、BASFI、BAS-G、BASMI、ESR、hs-CRP明显下降。方妍妍等[39]研究健脾单元疗法（新风胶囊 + 辨证论治 + 芙蓉膏）对AS患者血小板参数及免疫炎症指标的影响，结果发现，实验组PLT、PCT、ESR、CRP、IgA、IgG、C3、C4指标下降，对照组ESR、CRP、IgA、IgG、C3、C4指标下降。方妍妍等[40]通过研究发现，新风胶囊含药血清具有类AMD3100样作用，通过抑制VEGFA/SDF-1/CXCR4通路的表达，下调IL-1β、TNF-α，上调IL-4、IL-10，调节炎症反应，从而降低AS患者血小板活化。方利等[41-43]研究发现，新风胶囊治疗后PLT、纤维蛋白原、D-二聚体、血栓烷素B2、GMP140、血小板活化因子、纤溶酶原激活剂抑制物2型、IL-17、EDR、CRP、VAS评分、BASDAI、BASFI、BAS-G降低更明显，可明显升高IL-4、IL-10，其可能与抑制NF-κB通路关。
　　3 健脾化湿通络法抑制AS免疫炎症反应改善系统病变
　　 LIU等[44-45]通过研究发现，新风胶囊可通过抑制NF-κB-iNOS-NO信号通路活化，升高抗氧化酶SOD、TAOC表达水平，降低ROS、RNS、MDA自由基水平;升高AS患者外周血BTLA/CD3+T、BTLA/CD4+T。升高抗炎因子IL-4、IL-10水平，降低致炎因子IL-1β、TNF-α表达水平，降低炎症指标，减少免疫复合物异常沉积，减少炎症反应对心肺脏器的损伤，进而改善心肺功能。刘磊[46]通过研究发现，中医健脾单元疗法能显著升高BTLA/CD3+T、BTLA/CD4+T，改善免疫球蛋白水平，从而抑制免疫反应，升高心功能参数EF%、E峰、E/A，降低A峰，改善其心功能，上调AS患者肺功能参数FVC、FEV1、FEV1/ FVC、MEF25-75、MEF50、MEF25、PEF，改善其肺功能。刘健等[47-48]研究发现，新风胶囊可通过降低ESR、CRP，抑制AS患者免疫炎症反应，改善患者症状、体征，改善焦虑、抑郁状态。
　　4 小结与展望
　　 综上所述，免疫紊乱和炎症反应参与AS的发生、发展，与疾病活动密切相关，且影响疾病的治疗及预后。在AS的治疗中，积极控制免疫炎症的策略成为疾病治疗的重点。健脾化湿通络法是针对AS中医脾虚湿盛/痰瘀互结的病机而采取的治疗大法，以其独特的优势在AS防治方面具有重要优势。但是，目前的研究仍然存在以下问题和局限性：①尚缺乏AS免疫炎症在发病机制中的深层次研究，尚未有统一性认识;②临床研究病例例数不够多、时间不够长，缺乏大样本多中心随机对照研究;③缺乏公认的AS动物模型及人骶髂关节滑膜细胞系，以便深入研究不同种类、不同浓度、不同剂量的中药对其干预作用。这些方面的突破是以后研究治疗AS的关键，也是大家共同努力的方向。 　　參考文献
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　　收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-20
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