维持血液透析患者血压水平与死亡率、心血管疾病风险的相关性

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　　【关键词】慢性肾脏病;血液透析;心血管疾病
　　【中图分类号】R459.5 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.5..02
　　随着人口老龄化到来和生活方式的改变，同时因感染、免疫因素引起的原发及继发性肾脏病的患病率居高不下，致使我国慢性肾脏病（chronic kidney disease CKD）的患病率逐年上升。Zhang等人对我国成人CKD患病率的较大范围横断面研究显示，我国CKD患病率为10.8%[1]。美国肾脏系统的数据显示CKD在美国成年人中的患病率略低于15%，这表明超过3000万美国成年人可能患有CKD[2]。目前终末期肾病（end stage renal disease，ESDR）的主要治疗手段仍为血液透析。虽然现阶段血液透析技术有了长足的发展和进步，但许多ESDR患者仍无法长期存活。Zager研究中校正了年龄等其他危险因素后，发现血压与全因死亡率、心血管疾病发生率仍有关联性，提示血压是导致MHD患者CVD发生和患者死亡的独立危险因素[3]。综上所述，合理控制MHD患者血压可能降低该类人群的死亡率。本文将重点对MHD人群的高血压发病机制，MHD人群的血压与死亡率、心血管疾病的相关性以及该类人群高血压治疗作一综述。
　　1 MHD人群的高血压发病机制
　　MHD患者高血压的发生是多因素共同作用导致，其机制复杂，包括容量依赖性因素及非容量依赖性因素，其中容量负荷过重是MHD患者发生高血压的最重要机制。在MHD患者中，由于肾功能的下降，水钠排泄障碍，细胞外液体扩增，导致血容量、外周血管阻力增加可导致高血压。另外，ESRD患者的血压对钠敏感性极高，钠盐的增加影响一氧化氮、内皮生长因子的分泌，参与高血压的发生。其他非容量依赖性因素如动脉硬化、交感神经过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化、促红素使用、血管功能障碍、炎症、睡眠呼吸暂停也发挥着重要作用[4]。近年来有学者提出CKD患者中肠道菌群失调由于肠道菌群移位造成血管微炎症状态也可影响血压[5]。因此，造成MHD患者高血压高患病率及低控制率的原因与MHD患者复杂的高血压发病机制相关。在充分透析后达到干体重后血压仍控制不佳，需考虑特殊因素导致血压升高并加以控制。
　　2 MHD人群的血压与死亡率、心血管疾病的相关性
　　2.1  MHD患者血压与死亡率
　　在MHD人群中，因基础疾病、治疗方式的特殊性，血压与死亡风险的关联性较为复杂。Zager等人的临床观察研究提示透析后血压和死亡率之间呈U型曲线关系，透析后收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥180 mmHg和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg与死亡率升高相关，透析前后SBP<110 mmHg亦增加死亡风险[3]。Chang[6]等研究中，透析前SBP<120 mmHg组与透析前SBP140～159 mmHg组相比，前者死亡风险增高，透析前SBP≥160 mmHg不会增加死亡风险。Bansal[7]等人在慢性肾功不全的队列研究中观察到透析时SBP与全因死亡率呈U型曲線关系，而透析间期SBP与死亡率呈线性相关（RR 1.26，95%CI 1.14～1.40，每增加10 mmHg），透析间期SBP<110 mmHg或>170 mmHg时观察到的死亡率最高。综上研究可以发现，在MHD患者的血压与死亡率间存在“逆流行病学现象”，即在较低血压组患者有更高的死亡率，而在较高血压组患者中有更低的死亡率，血压升高有更好的生存优势。
　　2.2  MHD患者的血压与心血管疾病相关性
　　众所周知，高血压是心血管疾病传统危险因素之一。但既往关于MHD患者血压和CVD相关性的文献较少，且均为观察性研究，缺乏大型的临床随机对照试验，目前MHD患者血压与心血管疾病风险相关性仍存在争议。Ishimitsu[8]研究发现SBP和脉压（pulse pressure，PP）均与心血管事件发生率有显著相关性（P=0.004和P<0.001），SBP增加10 mmHg对应心血管事件增加10%，PP增加10 mmHg对应心血管事件增加22%。同时有研究发现，透析时SBP与心血管疾病风险呈J型曲线相关[9]。Bansal[10]等人的一项前瞻性队列研究发现透析时SBP与心血管事件风险呈U型曲线关系，最低风险血压范围为140～170 mmHg，而透析间期SBP与心血管事件风险呈线性相关，透析间期收缩压≥128 mmHg较收缩压≤112 mmHg发生心血管事件风险增加2倍。Kalantar-Zadeh[11]等人研究发现，当透析前收缩压在110～190 mmHg时，随着血压的降低，全因死亡率及心血管疾病的死亡率表现出逐渐增加的趋势，透析前SBP>190 mmHg组及参考组（130～139 mmHg）的心血管疾病的死亡率分别为6.9%及7.5%。另有文献报道，透析时SBP与心血管事件风险之间并无相关性[8，12]。总之，高血压与心血管疾病发病率之间的关系与一般人群所表现的不尽一致，其具体机制目前尚不清楚，有待进一步研究明确。
　　3 MHD患者高血压的治疗
　　现阶段MHD患者高血压的治疗与预后改善之间的直接关系尚未得到证实，研究最佳血压目标的最终临床试验尚未开展。无论是2012年KDIGO指南，还是ACC/AHA、JNC 8高血压指南，对于血压控制目标的相关推荐意见均将MHD患者排除在外，当前没有相关指南明确提出MHD患者的血压管理[4，13]。对于MHD患者，高血压的治疗除了改善生活方式如低盐饮食、限制水的摄入、规律合理的透析方案外，药物治疗也是重要的干预措施。最近一项针对160名美国肾病学家的调查显示，68%受访者认为钙通道阻滞剂（特别是硝苯地平和氨氯地平）是治疗透析患者高血压最有效的药物，其次是β受体阻滞剂（35%）、ACEI（32%）、ARB（29%）和利尿剂（25%）[14]。来自KDIGO临床争议会议的一份报告指出目前的证据无法支持在MHD患者中使用一种降压药优于另一种降压药[15]。在2016年欧洲共识文件中[4]，明确建议把β-受体阻滞剂作为一线治疗，二氢吡啶类钙通道阻滞剂作为二线药物。以上研究均强调有必要进行临床试验以检验降压治疗在降低MHD患者心血管疾病预后方面的有效性。鉴于维持合理的血压所面临的众多挑战，许多患者需要联合使用多种抗高血压药物进行治疗。同时确定MHD患者的最佳降压药物方案需要考虑以下因素：药物类别选择、个体化原则、药物剂量调整和合适的给药时机。此外，在选择药物方案时，必须考虑药物的肾脏清除率和透析清除率。如果药物不能通过肾脏排出，也不能通过透析清除，则不需要调整药物剂量。相反，如果一种药物由肾脏代谢或者透析可清除，则剂量的调整是必要的。 　　綜上所述，目前MHD患者并高血压患者心血管疾病发病率及全因死亡率均比普通人群高，既往关于血液透析患者血压和CVD相关性的观察性研究发现SBP与心血管疾病发生风险及全因死亡率呈U型或者J型关系甚至无相关关系，但缺乏大型的临床随机对照试验。对于MHD患者的血压管理，血压控制目标无统一定论。但MHD 患者血压控制的水平不应与普通人群相同，血压控制并非越低越好，过高和过低血压均会增加心血管疾病风险。鉴于心血管疾病发病率和死亡率在这一高危人群很高，在缺乏指导方针、共识的情况下，未来关于这一领域的研究非常有必要。有待进一步研究阐明目前所观察到的现象，用于指导血液透析患者血压管理及改善血液透析患者CVD结果、降低死亡率。
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