胃肠道间质瘤的诊治体会

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　　【摘要】 目的 提高胃肠道间质瘤(GIST)的诊治水平。方法 分析近10年来我院收治的36名GIST患者,总结GIST的诊治结果。结果 36例均经手术及病理确诊,肿瘤位于胃17例,小肠9例,结直肠10例。19 例完整切除,6例姑息切除,1例仅行活检术;联合脏器切除6例。结论 GIST是一类具有恶性倾向的肿瘤。生物学行为多变。手术是唯一能治愈的方法,配合伊马替尼(格列卫)治疗可得到满意的疗效。
　　【关键词】 胃肠道间质瘤;伊马替尼(格列卫);分子靶向
　　The diagnoses and treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors:a report of 36 cases
　　ZHOU Yi,LIU Hui.Department of General Surgery,Affiliated MiDong Hospital People,sHospital of XinJiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830021,China
　　【Abstract】 Objective To discuss the clinicaopathological characteristics,diagnoses and treatment of extragastrointestinal stromal tumors(GIST).Methods The clinical and pathological data and treatment of 36 cases from January 1997 to January 2007 were analyzed retrospectively.Results All the cases diagnosed by surgery and pathology in all the cases,17 cases arose from stomach,9 cases from small intestine and 11 cases from coloretum.36 cases underwent surgical treatment,of all 20 caseswere resected completely,6 cases were resected palliatively,biopsy was performed in 1 case and combined organ resection was performed in 6 cases.Conclusion GIST has a low p revalence clinically,the biological behaviour is changeable,.Surgical resection is the only curablemethod,and gleevec perhaps has the effect to prevent tumor recurrence.
　　【Key words】 Gastrointestinal strornal tumors; Imatinib; Sunitinib
　　
　　胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaI tumor GIST)在过去多被误诊为平滑肌瘤或神经性肿瘤,目前公认的定义为发生于胃肠道的c-kit阳性的间叶性肿瘤(包括平滑肌来源或神经胚层来源)。在组织学上GIST有良恶性的区别,但多数学者认为GIST 多少具有恶性倾向,这一观点使我们对于GIST有了全新的认识。本次研究,总结回顾了我院近10年来GIST的诊治进展,希望可以提高对于GIST的诊治水平。
　　1 临床资料
　　1.1 一般资料 我院自1999年7月至2009年7月共临床收治GIST 36例,其中男23例,占63.8%,女13例,占 36.2%:年龄分布,最小26岁,最大72岁,中位年龄45岁。
　　1.2 诊断标准 根据Franque mont和Appel man对于GIST的诊断标准纳入本次研究病例,其中恶性病例9例,占25%;良性病例l6例,44.5%;具有恶性潜性或处于交界性肿瘤1l例,占30.5%。
　　1.3 术前诊断 以消化道出血为首发症状入院的l3例,占36.1%;以腹部包块入院的ll例,占30.6%。腹部不适入院8例,占22.2%。以肠梗阻入院2例,占5.6%(见表1)。病程最长5年,病程最短7 d,其中3例因包块压迫出现不同程度的输尿管扩张,肾盂积水;2例因包块压迫横结肠或乙状结肠出现不全性肠梗阻。术前B超、CT、胃镜以及消化道钡餐透视均对诊断有很大帮助,但对于确诊GIST意义不大。
　　2 治疗与结果
　　2.1 手术治疗 36例患者经行手术切除,切除标本经病理证实为GIST,且切缘无瘤残留。其中局部切除或脏器部分切除的20例(胃9例,十二指肠1例,小肠3例,结肠7例);按“癌”行根治性手术者12例(胃5例,十二指肠1例,结肠2例,直肠2例);miles手术2例;胃胰体胰尾脾整块切除2例;胰十二指肠切除2例。36例患者中31例康复出院,1例因术后严重的心脑血管意外死亡。1例患者因肿瘤广泛转移和侵润无法手术切除,仅行“短路”手术。3例患者因全身情况较差无法耐受手术而出院。
　　联合脏器切除术:系风险较大手术,而且牵扯到患者及家属的理解,根据目前影像学的发展,术前CT、MRI及PET均能提示肿瘤大小与肿瘤的毗邻关系,因此术前根据影像学诊断要有联合脏器切除的考虑,应与患者及家属进行充分的沟通,让其充分理解手术可能发生的意外及并发症。术前常规行肠道准备,需准备充分的血源。必要时术前多科讨论,共同上台手术,更为稳妥[1]。胃肠间质瘤联合脏器切除术,在不同部位应有不同的手术方式,例如发生于胃的间质瘤常发生在胃底及胃体,最常见行“脾及胰体尾切除术”,而发生于幽门部累及十二指肠者少见,但如果累及十二指肠应考虑行胃、胰十二指肠切除术,发生于空肠上段的间质瘤可累及十二指肠水平部,也应做比较彻底的肠段切除术,小肠的间质瘤恶性程度较高,复发风险大[2],常须做包括肠管10 cm的广泛切除。
　　2.2 辅助化疗 术后对于肿块较大的“良性”病变、恶性及不确定型的6例GIST患者(4例胃,2例结肠)术后给予辅助性化疗,化疗方案采取以顺铂(CDDP)为主的联合化疗,包括阿毒素、a-干扰素、酞胺哌啶酮等,均未进行放疗。l例明确为恶性G1ST患者行酪氨酸激酶抑制剂一格列卫治疗,目前患者术后无瘤健康生活6个月。
　　2.3 随访 术后14例得到随访,随访率达39%。9例复发,占64.3%。其中胃4例;小肠l例,结肠l例;直肠l例。术后复发者经术前诊断为恶性间质瘤者5例,占55.6%;术后发生转移5例35.7%,转移发生时间为术后0.5~4年,最常发生转移的部位为肝脏及腹膜;7例GIST患者死亡,其中1例死于GIST以外的心脑血管意外;术后辅助化疗7例的患者中,5例复发或转移,l例患者经格列卫治疗患者健康存活,未发生复发或转移。
　　2.4 病理诊断 术后病理诊断恶性病例9例,占25%;良性病例l6例,占44.5%;具有恶性潜性或处于交界性肿瘤ll例,占30.5%。免疫组化指标:CDll7、CD34、VIM对于诊断GIST意义重大详细免疫组化指标见表2。

　　2.5 电镜诊断 32例手术切除患者,术后有4例行电镜检查,均证实为GIST,配合组织病理学诊断,3例为恶性潜性GIST,1例为恶性GIST。
　　3 讨论
　　3.1 GIST概念的演变 “胃肠道间质瘤”这一概念是由Mazur、Clark等根据肿瘤的分化特征首先在1983年提出和使用的[3],回顾对GIST这一概念的演变过程,主要为四个阶段:80年代前的平滑肌瘤与平滑肌肉瘤:80年代的胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor GIST:九十年代初的胃肠道自主神经肿瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor GANT);九十年代末的胃肠道起搏细胞肿瘤(gastrointestinal pace marker cell tumor GIPACT)。我们总结本组资料显示GIST在临床上具有以下特点:①各个年龄层次均可发病,但以45岁左右的中年男性好发;②临床上以消化道出血和腹部包块最为多见,偶而也可以出现黄疸或者胃肠道梗阻症状,应引起我们足够重视;③疾病最好发部位是胃体部、胃底、胃窦、贲门,其次是小肠和结肠,十二指肠和直肠很少发生;④当胃内肿块较小时,临床症状一般较为隐匿,晚期合并溃疡时又易误诊为胃消化性溃疡或胃癌,所以术前确诊非常困难;⑤文献报道GIST有良恶性之分,但我们发现病理诊断“良性”的肿瘤也有复发或者转移的可能,故赞同Nishida的观点,只要是GIST多少具有恶性潜质。
　　3.2 GIST诊断进展
　　3.2.1 90年代对于GIST诊断缺乏特异性 故很多本该划分为GIST的疾病被划分为其他胃肠道肿瘤。这是因为,首先GIST临床症状缺乏特异性,难以和胃肠道其他肿瘤鉴别症状;B超、CT、胃镜、消化道透视等当时很先进的诊断手段虽有很高的阳性诊察率,但要明确诊断GISl几乎不可能;最后病理诊断可以观察到特异性的梭形细胞和上皮样细胞,但这并不是诊断GIST的特异性标准。随着近年来电镜技术、超声内镜检查及免疫组化的飞速发展,CT及MRI对诊断GIST也有帮助,才使GIST的诊断有了跨越性的提高。
　　3.2.2 GIST免疫组织化学特征 GIST最具特征的免疫组织化学标记物是C-kit(CD117),可见于不同部位的肿瘤和几乎所有组织学类型,包括良性和恶性的GIST,本组数据的阳性率高达91.5%。正常胃肠道肌层内CaJal细胞和肥大细胞CD117也表达阳性,而平滑肌细胞,血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。26例GISTCD34阳性,阳性率为74.2%,且良性阳性率大于恶性。文献报道GIST CD34与Actin常呈互补表达,即Actin阳性GIST CD34阴性,Actin阴性的GIST则CD34呈阳性,但我们的资料没有得到完全证实。Desmin在GIST几乎无表达,而胃肠道的固有肌,黏膜肌和血管平滑肌均表达Desmin。通常GIST S-100蛋白阴性或局部阳性。
　　3.2.3 GIST的鉴别诊断 GISl免疫表型C-kit弥漫阳性,CD34常阳性;Actin有时阳性,Desmin几乎阴性,S-100蛋白阴性或局部阳性,NES有时阳性。平滑肌源性肿瘤a、SMA,Desmin阳性而C-kit和CD34阴性。神经鞘瘤S-100蛋自弥漫阳性,NES多数阳性。a SMA、Desmin、C-kit和CD34阴性。
　　3.2.4 电镜诊断GIST电镜下特点 肿瘤细胞梭形,核杆状,胞浆较少,细胞有多量细长的胞突,在细胞间交错,形成小空隙,偶见细胞间紧密连结,细胞外无基膜,一些细胞间空隙中有红细胞所形成的原始血管腔。瘤细胞胞浆中见较多大而不规则的线粒体,发育良好的高尔基复合体,吞饮小泡,散在少量溶酶体和髓样小体,偶见中心体、脂滴,未见肌丝、密体、密斑和神经分泌颗粒。电镜诊断还具有鉴别诊断能力;本组肿瘤核为杆状,与神经鞘瘤和平滑肌瘤相似,但其胞膜外无基板,胞浆内无神经分泌颗粒,可以与神经鞘瘤鉴别。胞浆内未找到平滑肌类肌丝、密体和密斑,可以区别于平滑肌瘤。本组肿瘤不同于以往所报道的是:肿瘤细胞有大量细长胞突互相交错,并有腔样结构形成,个别腔内还有红细胞,细胞间偶见紧密边结,使肿瘤有向构成原始微血管分化的表现。
　　3.2.5 良恶性判断 通过本次研究发现,病理学检查GIST的病理诊断与生物学行为不一致。国内外文献报道,本病组织学类型虽呈良性,但临床行为可为恶性,表现为复发,转移。从本组的资料可以看出,经随访的4例术前“良性”患者发生复发或转移。所以,在判断GIST良恶性时,不能只依靠病理学诊断,而要与临床相结合,从本组资料可以看出:
　　GIST可分为良性、交界性(又称:潜在恶性)、恶性。现在认为除核分裂像、瘤体大小外,细胞大小、密度,有无出血、坏死或黏膜侵犯均是区分的重要参数[4]。判断GIST的恶性指标可分为肯定恶性指标和交界性恶性指标(又称:潜在恶性)。肯定恶性指标为:①组织学证实有转移;②浸润邻近器官;③出现脂母细胞、软骨母细胞或恶性纤维组织细胞瘤样区域。交界恶性(又称:潜在恶性)指标为:①胃部瘤体直径>5.5 cm,肠部瘤体直径>4 cm;②核分裂像:根据核分裂像分为低度恶性(<10/10HPF)和高度恶性(>10/10HPF);③细胞密度大,生长活跃;④上皮样间质瘤中出现小细胞、腺泡状细胞;⑤核异形性大;⑥肿瘤中心坏死明显。具备1条潜在恶性指标为交界性,具备1条肯定指标或2条以上潜在恶性指标为恶性。所以从总体上说,GIST是一种具有恶性倾向的肿瘤。
　　3.3 GIST治疗进展
　　3.3.1 手术治疗 外科手术治疗是治疗GIST唯一有效的方法。手术切除仍是不可替代的首选治疗方法,由于GISl不像胃肠道其他肿瘤,很少发生淋巴结转移,故很少有必要进行淋巴结切除或者淋巴清扫。GIST与其他软组织肉瘤相比,其有很脆的假性囊壁,故手术当中动作粗暴,造成囊壁破裂可引起医源性播散。根据本组资料显示,手术完整切除+没有肿瘤破裂+肿瘤分期比较低级是保证患者术后生存期长短的关键因素。DeMatteo等报道200例GIST,完全切除的80例,5年存活率为54%,中位存活期66个月;而不能完全切除的术后中位存活期仅22个月。术后复发主要在肿瘤原部位、腹腔内、腹膜和肝脏[5]。手术切除范围:应包括肿瘤周围2~3 cm的胃壁,仅肿瘤摘除手术的治疗方法是不恰当的,切除标本必须送冰冻切片检查,如为恶性,宜扩大切除范围或作胃大部切除术。
　　7.3.1 放疗、化疗 因为胃肠间质瘤对于放射线高度抵抗,而其他腹腔内器官,比如小肠、结肠则对放射线比较敏感,即使在安全剂量下,也可以灭活一部分活性,故放射治疗很少用于GIST的治疗;GIST中P-糖蛋白和多药耐药蛋白均处于较高水平,因此理论上GIST对于化疗也不敏感,但临床上在没有选择余地的情况下。部分也选择性的进行化疗,但化疗结果不令人满意。在我们随访的7例经系统化疗的患者中,5例分别在术后l~4年内发生复发或转移。
　　大量研究发现,细胞进程的控制与信号转导过程有关,信号转导通常都是通过酪氨酸酶将ATP上磷酸转移至蛋白底物的酪氨酸残基上完成的,编码激酶蛋白原癌基因的激活导致在缺少正常刺激的情况下,持续产生激酶活性,引起细胞增殖增加和(或)凋亡减少。而大约90%的GIST患者c-kit原癌基因具有获得性功能突变,允许酪氨酸激酶保持持续激活状态,引起细胞异常分化和肿瘤生长。

　　3.3.3 伊马替尼(格列卫):是一种2-苯胺嘧啶衍生物,是一个小分子。对一些选择性的酪氨酸激酶相关性蛋白(包括c-kit、PDGF、Abl、Bcr-Abl)活性有明显抑制作用。伊马替尼(格列卫)还是一种与ATP结合的竞争性拮抗剂,可阻断c-kit将磷酸基团从ATP上转移至蛋白底物的酪氨酸残基上活性,其反之又中断了c-kit介导的信号传导。
　　因此,伊马替尼(格列卫)被批准为治疗GlST的有效药物,广泛应用于临床。我院应用伊马替尼(格列卫)行术后辅助治疗1例,术后患者健康生存6个月,复查B超及CT未见转移和复发。近几年伊马替尼的临床应用表明,该药的疗效是显著的,Lee等研究发现,应用伊马替尼治疗后病情稳定的晚期GIST患者,中断治疗一年后可能导致疾病恶化[6]。目前已明确大部分GIST患者最终会对伊马替尼产生耐药,从伊马替尼治疗有效到出现疾病进展的时间一般为24个月[7]。低剂量伊马替尼治疗GIST患者时如果出现疾病进展,在患者能够耐受的前提下,可将伊马替尼剂量提至800 mg/d。提高剂量后有近33%病情加重的患者可获得部分缓解或疾病得到稳定[8,9]。伊马替尼治疗的服药时间以1年为宜,但也有服药一年以上者。
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