肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展

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　　[摘要] 肿瘤微环境（TME）内含多种细胞以及多种细胞因子，在肿瘤的增殖、侵袭以及转移上都起到了重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为TME的重要组成部分，主要通过其分泌的细胞因子与肿瘤细胞相互作用，进而调控肿瘤的进展。本文对TAMs分泌的细胞因子在TME中的作用进行概述，包括肿瘤的侵袭、迁移以及血管生成等。靶向TME中TAMs分泌细胞因子进行干预，有望成为肿瘤一种新的治疗策略。
　　[关键词] 肿瘤相关巨噬细胞；细胞因子；肿瘤微环境；治疗
　　[中图分类号] R730.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（b）-0030-04
　　Advances in the role of cytokines secreted by tumor-associated macrophages in tumor microenvironment
　　LIU Luyao LIU Keke ZHANG Wenwen CAO Juan DU Aobo LI Bo
　　Experimental Teaching Center， Hospital of Stomatology， Jilin University， Jilin Province， Changchun 130021， China
　　[Abstract] Tumor microenvironment （TME） contains multiple cells and cytokines， which play an important role in tumor proliferation， invasion and metastasis. Tumor-associated macrophages （TAMs）， as an important component of TME， mainly interact with tumor cells through the cytokines secreted by them to further regulate tumor progression. In this paper， the role of cytokines secreted by TAMs in TME was summarized， including tumor invasion， migration and angiogenesis. Targeting TAMs secreted cytokines in TME for intervention is expected to be a new therapeutic strategy for tumors.
　　[Key words] Tumor-associated macrophages； Cytokines； Tumor microenvironment； Therapy
　　腫瘤微环境（tumor microenvironment，TME）内含多种细胞及其分泌的细胞因子所形成的复杂细胞-因子网络，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrop-hages，TAMs）来源的细胞因子在这个网络中占据了重要的地位，可以通过不同的机制对肿瘤进行调控，进而在肿瘤的增殖、侵袭、转移以及血管生成等方面发挥重要的作用。
　　1 肿瘤微环境
　　TME是肿瘤存在的细胞环境，由增生的肿瘤细胞、肿瘤基质、血管、浸润的炎症细胞和多种相关的组织细胞组成，还包括细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、生长因子、细胞因子以及局部和/或全身产生的其他蛋白质、微生物菌群也可以存在于TME中[1]，它们和氧气水平、pH一起构成了TME[2]。肿瘤和周围的微环境是密切相关的，并且不断地相互作用。肿瘤可通过释放细胞外信号，促进肿瘤血管生成以及诱导外周免疫耐受来影响微环境，而微环境中的免疫细胞则可影响肿瘤细胞的生长和演化[3]。
　　TME中的肿瘤相关成纤维细胞通常具有促进侵袭和生成血管生长因子的作用[4]；内皮细胞生成提供营养和氧气的血管，为肿瘤细胞迁移提供逃逸路径，局部的“血管生成”信号可以保护肿瘤细胞[5]；巨噬细胞根据其细胞亚型的不同分别具有支持或拮抗T细胞的功能，并可通过表皮生长因子（ECF）促进肿瘤细胞迁移，也可以通过血管内皮生长因子（VEGF）促进血管渗漏；树突状细胞可以收集提呈抗原细胞[2]。实质上，TME通过这些细胞所分泌的各种因子以及外来的其他因子相互交织所形成的因子网络发挥其作用，从而影响肿瘤的增殖、侵袭、转移、血管生成以及血管渗漏等。
　　2 肿瘤相关巨噬细胞
　　在肿瘤进展期间，血液中的单核细胞和巨噬细胞被积极招募到肿瘤中，在TME内各种因素的作用下，形成TAMs，加速肿瘤进展。TAMs是TME的关键参与者，由于其特有的可塑性，可以获得许多不同的表型，并以不同的方式对肿瘤发生的各个阶段做出相应的贡献[6]。
　　TME中的局部因子，如细胞因子、代谢产物、营养物质，甚至是元素，都能抑制肿瘤内T细胞的肿瘤效应，使肿瘤得以持续发展。研究[7]表明，TAMs能通过生产介质调控肿瘤的生长，其中包括分泌生长因子和细胞因子支持肿瘤细胞存活和增殖；细胞外基质降解酶以及其他组织和结构的调节因素有利于肿瘤细胞侵袭和转移；促血管生成剂传递营养和氧气到肿瘤内。TAMs还可以通过表达细胞表面蛋白和释放可溶性因子促进癌症免疫、逃避免疫抑制功能以及抗肿瘤免疫[8]。此外，TAMs分泌的细胞因子和其他蛋白质，如CCL-17、CCL-22、转化生长因子β（TGF-β）、IL-10、Arginase 1和Galactosin 3都对肿瘤的免疫抑制做出了重大贡献[9]。
　　3 TAMs分泌的主要细胞因子在TME中的作用 　　TAMs在TME中主要是通过其分泌的因子发挥作用。TAMs分泌的因子具有直接调控肿瘤生长和转移的能力，包括EGF、细胞因子[如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）]、趋化因子（如CXCL17和CCL24）等[10]。TAMs能促进TME中IL-10和TGF-β的高水平表达；TAMs可以响应于TEM的刺激表达炎性细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α）；TAMs可以产生基质和肿瘤细胞的激活因子[EGF、碱性成纤维生长因子（bFGF）、VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）和TGF-β]，从而调控肿瘤的发生发展。这些发现表明TAMs分泌的因子与作用于肿瘤进展的TME之间的相互作用[6]。本文主要介绍几种TAMs分泌的细胞因子在TME中的作用。
　　3.1 TNF-α
　　研究[11]表明，TAMs分泌的TNF-α能促进肿瘤的生长和转移。TNF-α可通过诱导编码核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）依赖性抗凋亡分子的基因从而增强肿瘤细胞的存活概率[12]。TNF-α通过刺激基因毒性分子的产生来促进肿瘤的发生，基因毒性分子即为可以导致DNA损伤和突变的分子，如NO和活性氧（ROS）。TNF-α的分泌增多会导致遗传多态性，从而导致多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、膀胱癌、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胃癌和乳腺癌的风险增加以及各种血液性恶性肿瘤的不良预后[13]。TNF-α增强肿瘤进展的作用包括促进肿瘤血管生成和转移以及损害免疫监视。在TNF-α受体TNFR1和TNFR2缺陷的小鼠中发现肿瘤的发生概率降低；在缺乏药物和磷脂转运蛋白MDR2的胆汁郁积的肝癌小鼠中，也发现了TNF-α对肿瘤的促进作用；在肿瘤进展期间用TNF-α特异性中和抗体处理会导致转化的肝细胞凋亡并且无法发展成HCC，这也提出了TNF-α在HCC的进展阶段中的重要作用[13]。TNF-α信号通路对于促进结肠腺癌细胞系至肝转移至关重要。在肿瘤移植模型中，给予荷瘤小鼠脂多糖（lipopo-lysaccharide，LPS）诱导产生TNF-α会刺激肺组织中转移性肿瘤的生长。总而言之，TNF-α是参与各种类型癌症的起始、增殖、血管生成和转移的重要因子[14]。
　　3.2 TGF-β
　　TAMs分泌的TGF-β抑制自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）的细胞溶解活性。TGF-β信号传导由Smad蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein）介导。Smad蛋白是TGF-β通路中血清/色激酶受体下游的重要分子。在巨噬细胞中，没有其他已知的与Smad蛋白无关的TGF-β信号通路被激活。此外，TGF-β减少树突状细胞（DCs）迁移并增加细胞凋亡，从而减少抗原呈递和下调适应性免疫应答[15]，并促进CD4+T细胞向Th2型分化。CD8+T细胞的抗肿瘤作用也受到TGF-β的抑制，其机制为抑制了一些细胞裂解基因的表达，如粒酶A、粒酶B、γ干扰素（IFN-γ）和FAS配体，进而促进了Tregs细胞群的扩大[16]。Tregs进一步抑制CD14+、CD68+巨噬细胞的杀伤肿瘤功能[17]，从而起到保护肿瘤的作用。
　　3.3 IL-6
　　TAMs分泌的IL-6通过许多下游介质作用于肿瘤细胞以支持肿瘤增殖、存活和转移性播散[18]。此外，IL-6可以在TME内的其他细胞上产生外源性作用，通过支持肿瘤血管生成和逃避免疫监视来维持促肿瘤周围环境[19]。IL-6是一种关键的促生长因子和抗凋亡因子[14]。IL-6受体复合物是由IL-6Rα和糖蛋白130（gp130）组成的异二聚体，后者负责信号传导。激活gp130、触发Janus酪氨酸激酶（JAK1）对信号传导和转录活化因子（STAT）中STAT1和STAT3的磷酸化。通过IL-6激活STAT3途径，导致表皮间充质转化（EMT），随之引起细胞迁移[20]。研究[21]表明，对IL-6/STAT3信号通路的抑制可以减少胰腺癌细胞的EMT和炎症发生。大多数IL-6靶基因参与细胞周期進程和抑制凋亡，强调了IL-6在肿瘤发生中的重要性。已经发现IL-6在卡波西肉瘤和MM的发病机制中起到关键作用。最近的研究[22]也显示IL-6与发生霍奇金淋巴瘤的风险升高相关。此外，IL-6与肿瘤不良预后相关，在研究IL-6控制浆细胞恶性疾病MM的生长来源时发现小鼠对浆细胞瘤诱导具有拮抗性。在骨髓细胞中编码IKKβ基因的缺失和IL-6信号传导的抑制降低了肿瘤发生的尺寸，证明在癌症模型中IL-6主要负责刺激肿瘤生长[23]。
　　3.4 IL-10
　　IL-10是一种多功能细胞因子，可以让恶性细胞逃避免疫监视，起到促进肿瘤的作用[24]。TAMs分泌IL-10的能力与另一种肿瘤衍生分子前列腺素E2（PGE2）相关，PGE2可以通过EP2和EP4受体调节TAMs极化[25]。TAMs来源的IL-10在自分泌循环中起作用，以抑制IL-12的表达，并抑制IFN-γ的释放[17]。
　　IL-10同样可以激活STAT3。然而，IL-10的效果与IL-6截然相反，因为IL-10具有免疫抑制和抗炎作用。IL-10可以通过抑制NF-κB的活性，从而抑制促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-6和IL-12[26]。最近的研究[27]表明，IL-10具有增强抗肿瘤免疫的免疫刺激活性。IL-10在肿瘤消退期间也显示出调节凋亡和抑制血管生成的作用。在乳腺癌和卵巢癌中，IL-10的表达可以抑制肿瘤的进展和扩散。IL-10的活化下调TAMs产生VEGF、TNF-α和IL-6，这可以说明IL-10在肿瘤基质中的抑制作用[14]。IL-10同时也具有促进肿瘤进展的作用。IL-10对肿瘤细胞的直接影响可能有益于肿瘤生长。例如，IL-10的自分泌和旁分泌可能在肿瘤细胞的增殖和存活中起到重要作用。这种影响的基础主要是STAT3的活化，从而导致了抗凋亡基因如BCL-2或BCL-XL的上调[28]。此外，有文献[29]表明TAMs分泌的IL-10通过产生促进B细胞和淋巴瘤存活的TNF家族成员细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）促进伯基特淋巴瘤的发展。大量的IL-10也与扩散的B细胞淋巴瘤患者的不良预后相关[30]。除调节肿瘤细胞的直接生长外，IL-10抑制适应性免疫反应的能力也被认为有利于肿瘤逃避免疫监视。总之，IL-10对肿瘤进展中有着复杂的影响。IL-10不是单独发挥其功能的，可能是依赖于TME中的其他细胞因子或因素发挥作用的。 　　4 結语与展望
　　TME是肿瘤侵袭和转移、赖以生存的重要环境。其中，TAMs及其分泌的细胞因子在TME中起到了重要的作用。TAMs释放细胞因子到TME中，与其他基质细胞分泌的细胞因子形成复杂的细胞因子网络，并与各种细胞之间进行交互作用，进而调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管生成等，进而有利于肿瘤的进一步发展。本文着重讨论了TAMs分泌的几种细胞因子在肿瘤发生发展中的作用。基于这些细胞因子的作用，未来可以针对其进行免疫抑制，从而抑制肿瘤的进展，可以靶向这些细胞因子，通过调控细胞因子的合成、分泌以及与受体的结合，例如对细胞进行基因调控阻断细胞因子的合成；加入相应的抑制剂如siRNA和抗体抑制细胞因子的分泌；加入受体抑制剂阻断其与受体的结合等方法，从而干预其介导的肿瘤增殖、侵袭、转移以及血管生成，影响肿瘤的发生发展，为肿瘤的治疗提供新型的潜在的治疗靶点。
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　　（收稿日期：2018-10-10 本文編辑：封 华）
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