阿帕替尼单药用于多线治疗失败后的晚期卵巢癌1例
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【摘要】 卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一， 随着诊疗技术水平的提高， 以及人们对健康的关注度提高， 卵巢癌发病率也呈上升趋势。但往往有症状的卵巢癌大多都已经发展为晚期， 部分已远处转移。本篇病例报道了口服一种小分子血管生成抑制剂阿帕替尼单药治疗1例经多线治疗后失败的晚期卵巢癌的成功病例， 使患者获得了长达近20个月的无疾病进展生存期， 保证了该患者的正常生活质量， 并简单介绍了卵巢癌的治疗现状及阿帕替尼的作用机制及临床应用。
【关键词】 阿帕替尼;晚期卵巢癌;无疾病进展生存期
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.075
卵巢恶性肿瘤是全球女性常见的恶性肿瘤之一， 因其早诊率低、复发率高， 使卵巢癌成为女性妇科肿瘤相关死因的首位[1]。因此， 越来越需要更多的研究关注卵巢癌， 关注女性。
1 病历资料
患者为56岁女性， 2014年5月因“腹胀逐渐加重”就诊外院， 行全腹CT平扫提示：双侧附件区囊实性混合性肿物， 右侧病灶大小9.0 cm×6.5 cm， 左侧病灶大小6.9 cm×5.2 cm， 腹盆腔多发较小实性肿物， 子宫前壁2.9 cm×2.0 cm大小低密度影， 腹膜后及肠系膜多发肿大淋巴结， 腹盆腔大量积液;肝周间隙多发肿物。血清CA125水平为 712.7 U/ml。临床初步诊断为卵巢癌、腹腔多发种植转移、腹膜后及肠系膜多发淋巴结转移可能。2014年5月29日就诊于本科， 行4周期多西他赛联合卡铂化疗， 腹水消失， 盆腔肿物缩小。2014年8月28日于外院行卵巢癌减瘤术， 术后病理提示双侧卵巢中、低分化腺癌， 结合免疫组化倾向浆液性腺癌， 局部子宫内膜样腺癌改变， 子宫浆膜见癌组织， 局部脉管内见癌栓。术后继续4周期多西他赛联合卡铂辅助化疗。经过1年无进展生存期， 2015年12月复查腹部磁共振成像（MRI）提示：肝右叶膈顶部可见类圆形T2WI低信号影， DWI呈高信号， 边界较清， 大小约2.3 cm×1.8 cm， 增强扫描呈边缘强化， 脾门区可见类圆形T2WI高信号、T1WI稍低信号影， DWI呈高信号， 径约2.2 cm， 进一步行PET-CT检查考虑癌转移。2016年1月
5日开始行化疗， 先后经历了多西他赛联合卡铂化疗2周期， 疾病进展， 吉西他滨联合顺铂化疗1周期， 出现4度骨髓抑制， 单药吉西他滨化疗5周期， 期间评效疾病稳定（SD）， 直至2016年9月复查提示疾病进展， 肝内多发病灶， 盆腔低密度灶， 脾脏下方淋巴结肿， 无法行减瘤术， 于2016年10月开始经历了脂质体阿霉素单药化療2周期、伊立替康单药化疗2周期、依托泊苷单药化疗， 疾病继续进展， 考虑多线化疗后， 铂类耐药。2017年9月腹部CT提示盆腔内新发低密度灶， 腹膜多发结节， 考虑新发转移， 疾病进展。于2017年9月开始口服甲磺酸阿帕替尼靶向治疗， 425 mg/次， 1次/d， 期间规律复查评效SD， 至2018年11月查全腹CT增强提示脾内病灶较前有所增大， 其余病灶稳定， 评效增大SD， 继续口服甲磺酸阿帕替尼， 425 mg/次， 1次/d， 同时行脾病灶局部放疗， 期间每2个月复查1次， 评效SD， 治疗至2019年5月， 疾病进展， 新发肝门区直径约1.6 cm淋巴结影。建议联合VP-16口服， 不能耐受停药， 于5月底开始跟换治疗方案。在整个甲磺酸阿帕替尼单药治疗期间， 在服药初期即出现血压升高副反应， 口服降压药后血压控制平稳， 无其他明显副反应。
病史总结：中年女性患者， 初诊晚期卵巢癌， 经过铂类为基础术前化疗、手术及术后化疗， 获得1年无进展生存期， 疾病复发转移， 再次经历多线化疗后， 疾病继续进展， 2017年9月开始单药甲磺酸阿帕替尼口服靶向治疗， 425 mg/次， 1次/d， 期间行局部放疗， 治疗至2019年5月， 获得了将近20月无疾病进展生存期， 最好疗效缩小SD， 是1例阿帕替尼单药成功治疗晚期卵巢癌的病例。
2 讨论
卵巢癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一， 因其早诊率低、复发率高， 使得卵巢癌成为女性妇科肿瘤相关死因的首位[1]。由于卵巢癌早期并无明显症状， 且缺乏有效的筛查手段， 因此近70%～80%的卵巢癌在确诊时， 已发展到晚期， 严重影响患者的生活质量和生存时间。以铂类为基础的化疗是卵巢癌的首选药物治疗方案， 但是很难长期维持疾病缓解， 70%～80%的患者会出现疾病复发[2]。二线及后线治疗往往效果更差， 且缺乏有效的标准后线治疗。靶向治疗成为当前抗肿瘤治疗的有效手段， 抗血管生成治疗成为其中之一。贝伐珠单抗作为一种抗血管生成抑制剂， 其单药或联合治疗在卵巢癌及其他肿瘤中都有一定的疗效。阿帕替尼是一种国产新型口服小分子靶向抗肿瘤血管生成药物， 是小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂， 高度选择性抑制细胞内VEGFR-2的三磷酸腺苷（ATP）结合位点， 使其自身磷酸化， 阻断下游信号传导， 还能阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化， 从而抑制肿瘤组织血管生成， 达到抗肿瘤的效果[3， 4]。阿帕替尼作为最早被发现的小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂， 对多种实体肿瘤的治疗都展现出较好的发展前景， 目前已经广泛地用于胃癌、乳腺癌、食管癌、肺癌、卵巢癌等各种恶性肿瘤的后线治疗中[5]。一项meta分析显示其主要毒副作用表现为血小板下降、高血压、蛋白尿、手足综合征等[6]。卵巢癌的诊疗与其它瘤种一样， 需要临床医生结合患者的临床病理特征、社会综合因素及患者因素作出综合决策， 使患者以最小的损失获取最大的生存获益， 这也是所有的临床医生和患者共同追求的目标[7， 8]。
综上所述， 阿帕替尼在本病例中展现了较好的治疗效果， 使患者获得了较长的疾病缓解， 且副作用可控。阿帕替尼在晚期难治性卵巢癌中可能是一种有效的方法， 为临床医生诊疗决策提供了另一种可供选择的治疗手段， 其治疗疗效及安全性仍需要大量临床试验证实。 附录影像学资料。
参考文献
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[6] 李琪， 史曉宇， 赵丽霞， 等. 阿帕替尼联合化疗用于二线治疗失败晚期卵巢癌的临床观察. 河北医科大学学报， 2017， 38（12）：
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[7] 王丽丽， 李鑫， 侯定坤， 等. 阿帕替尼治疗6例晚期难治性卵巢癌的临床观察. 中国肿瘤临床， 2018， 45（7）：362-365.
[8] 孙璐， 刘翔宇， 于虎， 等. 甲磺酸阿帕替尼治疗二线化疗失败上皮性卵巢癌的疗效分析. 中国肿瘤临床， 2019， 46（12）：627-630.
[收稿日期：2019-11-19]
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