您好, 访客   登录/注册

1例别嘌醇诱发严重皮肤不良反应的相关因素分析

来源:用户上传      作者:

  【关键词】 别嘌醇;痛风;高尿酸血症;不良反应
  DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.082
  别嘌醇是自20世纪60年代以来全球痛风和高尿酸血症患者的一线降尿酸药物。别嘌醇可引起药物过敏反应, 包括轻度斑丘疹或危及生命的严重皮肤不良反应(SCARs), 如史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和嗜酸性粒细胞增多症和全身性的药物反应。别嘌醇诱导的皮肤药物不良反应(CADRs)被认为是与药物代谢和免疫应答相关的环境和遗传因素之间相互作用的复杂过程。最近的药物遗传学研究表明, 人类白细胞抗原(HLA)-B*58∶01等位基因与别嘌呤醇诱导的CADRs的关系密切[1], 但在不同人群中存在较大差异。本文主要通过结合案例, 探讨别嘌呤醇诱导的CADRs相关危险因素, HLA-B*58∶01与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的关联性和临床实践中的意义。现报告如下。
  1 临床资料
  患者, 女, 70岁, 因“心悸、气促伴全身皮疹3 d”入院。患者1周前无明显诱因出现心悸、气促, 伴有胸前区隐痛不适及腰部酸痛, 与活动无明显关系, 诉伴有低热, 具体体温不详。7月22日开始出现全身多处散在皮疹, 主要位于后背部、前胸部、腹部, 为红色皮疹, 凸起于表面, 伴轻度瘙痒, 自觉胸前区不适、气促、皮疹等不适较前无好转。于7月24日入院进一步治疗。患者有心房颤动(房颤)病史2年, 1个月前(6月12日)因“非ST段抬高型心肌梗死”行冠脉造影示:冠心病, 二支病变, 于左前降支(LAD)行经皮冠状动脉介入(PCI)术。出院后规律服用药物治疗(氯吡格雷、达比加群、替米沙坦、氨氯地平、美托洛尔、瑞舒伐他汀)。患者因尿酸高(血尿酸:504.0 μmol/L), 6月21日开始服用别嘌醇缓释胶囊250 mg, 1次/d, 降尿酸治疗。入院查体:体温(T)为36.8℃, 脉搏(P)为105次/min, 呼吸(R)为20次/min, 血压149/77 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 全身可見全身多处散在皮疹, 主要位于后背部、前胸部、腹部, 为红色皮疹, 凸起于表面, 伴轻度瘙痒, 神志清晰, 无特殊面容, 颈静脉正常, 双肺呼吸音清, 未闻及干湿性啰音, 心率96次/min, 心律不齐, 各瓣膜听诊区未闻及杂音, 无双下肢浮肿。入院诊断:药物性皮炎(重症);冠心病, 二支病变(PCI术后);心房颤动;高血压2级(很高危组);高尿酸血症。
  患者入院后停用瑞舒伐他汀、别嘌醇等可能引起过敏的药物。治疗上给予补钾、抗血小板、抗凝、抗过敏等治疗。7月25日皮肤科会诊, 考虑药物性皮炎可能性大, 7月25日开始给予甲强龙40 mg+静脉用人免疫球蛋白20 g, 1次/d, 静脉滴注。7月31日HLA-B*58∶01基因检测:阳性++, 考虑过敏与别嘌醇相关。8月2日, 患者皮疹减轻, 免疫球蛋白G(IgG)为43.8 g/L, 停用静脉用人免疫球蛋白, 继续给予甲强龙40 mg, 1次/d, 静脉滴注。8月6日复查IgG为27.8 g/L, 与8月2日相比明显下降, 8月7日开始继续给予静脉用人免疫球蛋白20 g, 1次/d, 静脉滴注(共5 d);复查谷丙转氨酶(ALT)为136 U/L, 谷草转氨酶(AST)为102 U/L;转氨酶升高, 甲强龙改为30 mg/, 1次/d, 静脉滴注;并给于腺苷蛋氨酸针1000 mg, 1次/d, 静脉滴注, 口服双环醇片25 mg, 3次/d;护肝降酶。8月10日复查IgG:40.50 g/L, ALT:57 U/L↑, AST:31 U/L。8月13日患者全身皮疹较前明显消退, 无胸闷、心悸等不适, 予带药出院。甲泼尼龙片30 mg, 1次/d;依巴斯汀片10 mg, 1次/d。1周后皮肤科门诊复诊。
  2 讨论
  别嘌醇是临床上常用的降尿酸药物, 也是引起重症药疹的常见药物之一。大约0.4%的新使用者观察到别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应, 死亡率高达9%~32%[2]。结合病例, 探讨与别嘌醇相关的严重皮肤不良反应的临床特征, 危险因素以及HLA-B*58∶01与其的关联性。
  2. 1 别嘌醇药疹的临床特征 患者为70岁的老年女性, 入院前有服用别嘌醇(250 mg, 口服, 1次/d, 共31 d), 有低热, 红色皮疹, 凸起于表面, 伴轻度瘙痒。入院后生化检查提示有肝功能异常(ALT:58 U/L;AST:70 U/L)。饶晶等[3]对22例别嘌醇药疹临床分析发现, 别嘌醇药疹的临床特点:多为老年患者;潜伏期长, 平均为18.8 d;有发热伴伴全身乏力, 关节酸痛等症状, 皮疹类型多样, 白细胞升高, 肝、肾功能异常等。患者的发病历程及临床特点, 与文献描述颇为相似。
  2. 2 别嘌醇诱导严重皮肤不良反应的危险因素 别嘌呤醇诱导的CADRs, 到目前为止, 已经充分研究了诸如吸烟, 酗酒, 药物相互作用, 既往疾病(如糖尿病、慢性肾病)和病毒感染等因素。一项大型队列研究发现[4], 与白人或西班牙人相比, 黑人、亚洲人和夏威夷原著居民或太平洋岛民的别嘌醇相关的严重不良反应(AASCARs)的多变量调整RR分别为3.00[95%CI(2.18, 4.14)]、3.03[95%CI(1.72, 5.34)]和6.68[95%CI( 4.37, 10.22)]。女性、年龄≥60岁、慢性肾脏疾病和初始别嘌醇剂量> 100 mg /d的AASCARs风险分别增加2.5倍、1.7倍、2.3倍和1.9倍。高危种族或族裔(黑人、亚洲人或夏威夷原著居民或太平洋岛民)的老年女性(≥60岁)住院AASCARs的风险比低风险种族或族裔(白人或西班牙裔)的低龄男性高出12倍。   [5] Jarjour S, Barrette M, Normand V, et al. Genetic markers associated with cutaneous adverse drug reactions to allopurinol: a systematic review. Pharmacogenomics, 2015, 16(7):755-767.
  [6] 马晓, 张志欣, 蔡剑平, 等. 中国高尿酸血症患者HLA-B*58∶01基因的人群分布. 国际检验医学杂志, 2016, 37 (24):3395-3399.
  [7] 朱鑫方, 鄒和建, 方勇, 等. 别嘌呤醇引起皮肤不良反应与HLA-B*58∶01基因相关性研究. 国际检验医学杂志, 2016, 37 (24):3395-3399.
  [8] 刘威, 黎颖然, 张文渊, 等. 中国汉族人群HLA-B*58∶01等位基因与别嘌醇引起严重皮肤不良反应关联性的Meta分析. 今日药学, 2019, 29(3):43-47.
  [9] Cheng L, Xiong Y, Qin CZ, et al. HLA-B*58:01 is strongly associated with allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese patients: a multicentre retrospective case-control clinical study. Br J Dermatol, 2015, 173(2):555-558.
  [10] Yu KH, Yu CY, Fang YF. Diagnostic utility of HLA-B*58∶01 screening in severe allopurinol hypersensitivity syndrome: an updated systematic review and meta-analysis. Int J Rheum Dis, 2017(20):1057-1071.
  [11] Lee MH, Stocker SL, Williams KM, et al. HLA-B*58∶01 should be used to screen for risk of Stevens-Johnson syndrome in family members of Han Chinese patients commencing allopurinol therapy. J Rheumatol, 2013(40):96-97.
  [12] Jutkowitz E, Dubreuil M, Lu N, et al. The cost-effectiveness of HLA-B*58∶01 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arthritis Rheum, 2017(46):594-600.
  [收稿日期:2019-06-18]
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15140620.htm