基于烟台市药品不良反应数据库对严重药品不良反应的分析与评价

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　　[摘要]目的 对烟台市药品不良反应数据库严重不良反应（SADR）进行分析与评价，为临床安全、有效、合理用药和进一步深化药品安全监测工作提供参考，减少或预防不良反应的产生，以保障公众用药安全。方法 提取烟台市药品不良反应数据库中2015年1月～2017年12月上报的3985例SADR报告进行数据清洗。采用描述性分析对患者的性别、年龄、既往病史、既往药品不良反应、药品种类、给药途径、药物剂型、累及系统/器官与临床表现、转归及对原患疾病的影响、停药减药反应和再次使用等进行分析。结果 获得数据库中有效的SADR报告3030例。其中新的严重的SADR 675例（22.3%）；占比最大的年龄组为60岁以上的患者（44.9%）；静脉滴注是引起SADR的主要途径，占70.3%；大多数患者发生SADR后经停药及对症处理后痊愈（47.7%）或好转（47.3%）；引起SADR频次较高的药物为抗感染药（26.8%）和抗肿瘤药（15.4%）；SADR报告中以皮肤及粘膜损害为最多（22.3%）。结论 SADR发生较多且危害严重。本研究对严重不良反应报告进行了分析，为临床安全用药提供了参考，以减少不良反应的发生。
　　[关键词]严重药品不良反应；数据清洗；描述性分析；危险因素；安全监测
　　[中图分类号] R286 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（a）-0193-05
　　[Abstract] Objective The analysis and evaluation of serious adverse drug reactions （SADR） in Yantai city adverse drug reaction database were carried out to provide reference for clinical safety， effective and rational drug use and further deepening drug safety monitoring， reduce or prevent the occurrence of adverse reactions， so as to ensure the safety of public medication. Methods From January 2015 to December 2017， 3985 SADR reports reported in Yantai city adverse drug reactions database were extracted for data cleaning. Descriptive analysis was used to analyze the gender， age， past medical history， past adverse drug reactions， drug types， drug delivery routes， drug dosage forms， involvement of system/organ and clinical manifestations， outcome and impact on the original disease， drug withdrawal and drug reduction reactions， and re-use of the patients. Results There were 3030 valid SADR reports in the database. Among them， there were 675 new serious SADR cases （22.3%）. The age group with the largest proportion was patients over 60 years old （44.9%）. Intravenous drip was the main cause of SADR， accounting for 70.3%. After SADR′s occurrence， most patients recovered （47.7%） or improved （47.3%） after drug withdrawal and symptomatic treatment. The drugs causing SADR′s high frequency were anti-infective drugs （26.8%） and anti-tumor drugs （15.4%）. According to SADR， skin and mucosal lesions were the most common （22.3%）. Conclusion SADR occurs more and is seriously harmful. This study analyzes the report of serious adverse reactions and provides a reference for clinical safe medication to reduce the occurrence of adverse reactions.
　　[Key words] Serious adverse drug reactions； Data cleaning； Descriptive analysis； Safety monitoring
　　嚴重药品不良反应（serious adverse drug reactions，SADR）易对患者致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并会对人体造成永久或显著性伤害；对器官功能会产生永久损伤；导致患者住院或住院时间延长，甚至死亡[1]。SADR在给患者造成巨大生理、心理伤害的同时，也额外增加了经济负担，对SADR报告分析评价，不但可以促进生产企业的质量管理水平，而且可以提高临床安全合理用药水平，具有一定的社会意义[2-3]。本文通过对烟台市SADR数据库进行分析，为临床安全、有效、合理用药和进一步深化药品安全监测工作提供参考。 　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　数据来源于烟台市药品不良反应数据库中2015年1月～2017年12月上报的3985例SADR报告。
　　1.2方法
　　数据清洗方法，除去重复记录，转换成标准格式，统一数据的用量单位，规范药品名称并对药品不良反应名称进行整理。
　　描述性统计方法，利用Excel对SADR报表中的数据进行分类和汇总，资料以例数和构成比进行统计。
　　1.3观察指标
　　对患者的性别、年龄、既往病史、既往药品不良反应、药品种类、给药途径、药物剂型、累及系统/器官与临床表现、转归及对原患疾病的影响、停药减药反应和再次使用等数据进行分类和汇总。
　　1.4统计学方法
　　采用描述性统计方法，采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1数据清洗结果
　　从收集的3985例药品严重不良反应报告中提取怀疑/并用项下的怀疑药品，并剔除重复记录的报告，获得有效的SADR报告3030例。统一数据用量单位为mg，对药品不良反应名称按照《WHO药品不良反应术语集》进行整理。
　　2.2基本情况
　　在3030例有效药品严重不良反应报告中，新的SADR 675例，占22.3%。绝大部分案例为首次报告，仅有2例跟踪报告。SADR由医疗机构报告的3016例（99.5%），经营企业和生产企业分别有8例和6例。SADR结果分布情况见图1。
　　2.3患者性别与年龄分布
　　本研究数据中，男性患者1556例（占51.7%），女性患者1456例（占48.3%），男女比例1.07：1，男性患者和女性患者的占比比较，差异无统计学意义（P=0.084），提示男女比例整体比较，无明显差异。患者的中位年龄为53岁，最小年龄为243 d，最大为133岁。不同年龄段（20～<30、30～<40、40～<50、50～<60、60～<70岁及≥70岁）患者的性别占比比较，差异有统计学意义（P<0.001）。详见图2。
　　2.4既往ADR与既往病史
　　3030例报告中，有既往ADR者90例，占3.0%；无既往ADR者2136例，占70.5%；不详804例，占26.5%（表1）。由于同一患者可能有多个既往病史，因此会出现既往病史合计频次多于SADR报告例数的情况。
　　2.5药品分类情况
　　按照《临床用药须知》（2010版）[4]和《新编药物学》（第17版）[5]对药物类别进行分类，本组数据共涉及17个类别，494个品种的药物。具体分类情况见表2。
　　2.6药物剂型与给药途径分布
　　药品剂型以注射剂和粉针剂为主，分别占54.1%和24.7%，口服药占19.7%，其他剂型占1.5%。
　　给药途径以静脉滴注为主，给药途径分布情况见表3。
　　2.7 SADR患者转归及对原患疾病的影响
　　疾病有一个产生和发展的进程，大多数疾病发生发展到一定階段后终将结束，这便是转归。多数患者发生SADR经停药及对症处理后痊愈或好转，具体情况见表4。
　　61.1%（1851/3030）SADR患者对原患疾病影响不明显，34.4%（1042/3030）导致原患疾病病情延长，4.5%（137/3030）导致病情加剧。
　　2.8停药后反应及再次使用情况
　　停药后有2526例患者SADR减轻或消失，占83.4%（2526/3030）；再次使用可疑药后出现同样反应201例，占6.6%（201/3030），80.2%（2430/3030）未再次使用可疑药品。
　　2.9 SADR累及系统/器官及临床表现
　　对SADR累及的系统/器官进行分类，对于同一报告累及多个系统/器官的分别计算频次，经数据拆分后共3893例。分布情况见表5。
　　3讨论
　　3.1医疗机构是SADR报告的主体
　　在国外，ADR报告的主要来源是药品的生产企业。相比较之下，烟台市的SADR报告主要来自于医疗机构，医疗机构是药品不良反应报告系统中的主体。基层医院开展药品不良反应监测工作，对于药品不良反应能够及时发现并上报，应用时加强监测，以提高合理的用药水平[6]。
　　3.2关注重点人群的SADR
　　在3030例药品不良反应报告中，男女比例1.07∶1，男性患者略多于女性，根据t检验结果并无显著差异，说明不良反应的发生与性别的关联性不大。根据本文结果可以看出，SADR发生在任何年龄段人群，其中60岁以上的所占比例最大，这与老年人自身的特点有关。由于老年患者的生理功能退化，药物代谢及排泄速度减慢，所以较成年人更易发生ADR[7]。因此，提醒临床医生对老年人用药更加谨慎，减少和避免ADR的发生。本研究结果提示，40～<60岁女性发生ADR的概率明显高于男性，这可能与男女激素分泌、脂肪分布、体质差异等生理特点不同有关[8]。
　　3.3既往ADR与既往病史
　　本研究结果提示，有26.5%患者既往ADR不详，说明仍有一部分医生对ADR的认识和重视度不够，在用药前没有对患者进行详细的询问，增加了ADR发生的概率。因此临床应该加强对医务人员的培训与监督，使其对ADR有全面的认识和足够的重视，尽量避免SADR的再次发生[9]。
　　3.4涉及的药品种类分布
　　SADR涉及的药品种类中，抗感染药（26.8%）、抗肿瘤药（15.4%）和神经系统用药（14.9%）位居前三位。抗感染药更是高居榜首，抗感染药的品种较多，在临床应用广泛，使用率高[10]；抗感染药的使用不当和耐药菌的增加，使得用药剂量不断提高，引发SADR增多。临床医生应了解病菌的流行趋势和易感性及致病原的耐药性，严格掌握用药指征及联合用药指征，加强抗菌药物的合理应用，降低因使用抗感染药而引起SADR的发生率[11]。 　　抗肿瘤药所占的比例也较高，这可能与此类药品在临床使用率较高或与此类药物的自身因素有关。抗肿瘤药品具有细胞毒性，往往破坏正常生理平衡，损害机体造血功能，使白细胞、血小板数量发生变化[12]。因此，临床在用药时必须注重个体化，优化肿瘤患者的用药方案另外也并不排除患者自身的身体因素、联合用药以及病情进展对SADR的影响[13]。
　　3.5 SADR与给药途径的关系
　　静脉滴注是引起SADR发生率最高的给药方式，占70.3%。静脉给药高发生率与其特殊性有关，注射剂中一些半抗原类小分子物质可与体内的蛋白质结合，导致过敏反应增多[14]；另有报道，ADR发生率与滴速成正比，滴速过快可使瞬间进入静脉的药物过多，从而引起一系列的不良反应[15]。建议医疗工作者在制订治疗方案时，对非急重病患者能选择口服剂型时尽量选用口服剂型，对采取静脉给药的急重症患者随着病情的好转，应尽早转为口服贯序治疗[16]。
　　3.6 ADR转歸分析
　　痊愈和好转的占绝大多数，仅有少部分病例表现为持续、有后遗症或者死亡。说明患者一旦发生严重药品不良反应，医护人员能及时处理，使其得到有效的控制，转归较好。
　　3.7 SADR累及系统/器官及临床表现
　　本研究结果提示，皮肤及黏膜损害、全身性损害、呼吸系统居前三位。皮肤及黏膜损害占首位，其次是胸闷、憋气、呼吸困难，全身性损害中最为常见的为发热、寒战、过敏性休克。
　　SADR报告中皮肤及黏膜损害的发生率最高与国内外的相关报道一致，皮肤及附件损害易引起患者及医护人员的注意。建议临床用药时注意监测患者肝功能、尿常规、血常规等，出现异常及时作出相应处理，避免给患者造成严重后果[17]。医护人员在临床工作中应加强ADR监护意识，用药前先评估患者可能出现的ADR，通过规范用药行为尽量避免出现并做好对症处理的措施，临床药师也应协同临床科室做好高危药物的用药警示、重点药物治疗监测工作，避免SADR的发生[18]。
　　4结论
　　SADR发作迅速、后果较为严重，其发生可能与患者的年龄、给药途径、既往病史、用药疗程、用药剂量等多种因素有关，虽然有一定的不可预测性，但在临床实际用药时，有些客观因素是可以减少和避免的。首先，医务人员要充分了解各类药物的特性，尽量选择不良反应少、毒性低的药品，并选择适宜的剂量和合理的给药途径。其次，用药前要详细询问患者既往药史和既往病史，以此作为临床安全用药的重要依据之一。再次，要密切关注患者用药后的反应，随时发现ADR的先兆症状，出现严重ADR时应迅速采取有效的急救措施。最后，做好ADR的报告工作，尽量减少和避免严重ADR的再次发生。
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　　（收稿日期：2018-10-19 本文编辑：孟庆卿）
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