参麦注射液在危重症中的应用及现代研究进展 ?

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　　 【摘要】 “气阴两虚、阴竭阳脱”是危重症进一步恶化的病机之本，参麦注射液是中医传统的急症用药，近年来在危重症的研究及应用日益广泛。本文通过对参麦注射液在危重症的应用及其可能的机制方面进行综述，进而更加全面、深刻地把握其适应证及应用规律，使其可以更广泛、有效地应用于危重症的治疗。
　　 【關键词】 参麦注射液 危重症 应用
　　 [Abstract] “Deficiency of both Qi and Yin， exhaustion of Yin and Yang” is the root of the further deterioration of critical illness. Shenmai Injection is a traditional emergency drug of traditional Chinese medicine. In recent years， it has been widely studied and applied in critical illness. In this paper， the application of Shenmai Injection in critical illness and its possible mechanism are reviewed， and then the indication and application law of that are grasped more comprehensively and deeply， so that it could be widely and effectively used in the treatment of critical illness.
　　 中医学基本理论认为，危重症的病因虽繁，概而言之，不外内外二因。外者六淫毒邪，疫病之气，内者乃内生毒瘀痰热。发病之机在于邪实过盛，正气损耗，脏真受损，而致气阴两伤、阳脱阴竭，从而使病情逐渐加重。因此“气阴两虚、阴竭阳脱”是危重症进一步恶化的病机之本[1]。参麦注射液是由《症因脉治》中古方“参麦饮”转化而来的，其具有大补元气、益气固脱，养阴生津之功效，是中医传统的急症用药。近年来参麦注射液在危重症的研究及应用日益广泛。本文就其在危重症的应用及其可能的机制方面综述如下。
　　1 脓毒症
　　 脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，是临床危重症患者的主要死亡原因之一，中医多将其归属于“脏竭病”“外感热病”等范畴，并认为正气不足是其发病的内在根基。参麦注射液是一种能益气生津、养阴固脱、扶助正气的中药制剂，近年来普遍用于脓毒症的治疗[2]。其机制可能与抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素6（IL-6）的水平，阻断或减轻过度炎症反应对机体器官的损害;调节下丘脑垂体肾上腺皮质轴，下调应激反应;促进细胞与组织修复、改善微循环等相关[2]。参麦注射液还可使脓毒症患者的CD3、CD4、NK显著升高，CD8略下降，CD4/CD8比值明显升高，IgM、C3显著升高，从而改善机体的免疫功能，起到固本扶正作用[3]。
　　2 休克
　　 参麦注射液可明显增加心肌收缩力及重要组织器官的血流灌注，改善微循环，提高机体抗缺氧和应激能力[4];并可通过改变机体应激状态，促进紊乱功能恢复和机体损伤修复，增加免疫力，提高对各种有害刺激的防御功能[5];同时还可调节血压，改善微循环，扩充血容量[6]。王连心等[5]对参麦注射液辅助治疗休克的文献计量及HIS真实世界进行研究，结果提示无论对心源性休克或是低血容量性休克，还是创伤性休克、感染性休克等其均有一定的辅助治疗作用。其抗休克作用与血管活性药物不同，不是直接通过神经介质作用于血管壁使血管收缩来升高血压，而是通过刺激和兴奋垂体——肾上腺皮质系统提高机体抗心肌缺血、强心扩冠、改善微循环等一系列综合性调节作用实现抗休克的目的，作用缓和较为持久，无明显毒副作用[7]。
　　3 呼吸系统疾病
　　3.1 呼吸衰竭
　　 参麦注射液能改善多脏器功能障碍患者的氧合功能。寇兰俊等[8]对37例多脏器功能障碍并行有创机械通气辅助呼吸者进行试验，发现早期应用参麦注射液，可明显改善氧合功能、降低血乳酸含量、提高脱机率、降低死亡率。参麦注射液对于改善慢性阻塞性肺部急性加重（AECOPD）患者的Ⅱ型呼吸衰竭亦有明显效果。赵志丹[9]对80例AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭者进行试验，结果显示常规方法联合参麦注射液治疗可明显改善临床症状、体征、血气指标、缩短病程、减少不良反应发生，对于应用机械通气治疗的患者还有利于顺利完成撤机、减少机械通气时间。其作用机制可能与改善膈肌功能、血流动力学、抑制炎症因子等相关。膈肌舒张功能障碍在AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的发生中起着重要作用，参麦注射液能延长膈肌最大收缩峰值50%所需的时间，加快膈肌最大收缩峰值的恢复，增加舒张能力从而改善疲劳膈肌[10]。参麦注射液不仅能改善膈肌舒张功能，提高膈肌顺应性，对膈肌静息张力亦不产生明显影响，从而增强患者对疲劳的耐受性，而且还可以降低血液黏度，改善微循环，降低肺循环阻力，提高心输出量，改善心功能，纠正低氧血症[11]。此外，还有研究表明，参麦注射液还可保护急性感染诱导的肺损伤，使肿瘤坏死因子、血栓素、前列环素等指标及肺脏形态学均有明显改善，其机制可能与抑制炎性细胞因子与相关介质有关[12]。
　　3.2 机械通气相关肺损伤（VILI）
　　 参麦注射液预处理组大鼠BALF液中炎性因子TNF-α、IL-1β含量降低，抑炎因子IL-10含量升高，TNF-α/IL-10比值降低，提示参麦注射液预处理改善了VILI大鼠肺组织炎性反应失衡，从而使Na+-K+-ATP酶活性升高、肺泡通透指数降低、肺水肿程度减轻。参麦注射液可能通过上述机制减轻VILI[13]。 　　3.3 哮喘
　　 有动物试验发现参麦注射液可以剂量依赖性地抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的表达，也可通过抑制调节细胞内钙浓度的瞬时感受器电位离子通道1（TRPV1）的表达，从而预防哮喘所诱导的气道平滑肌细胞的过度增生[14-15]。
　　4 心血管疾病
　　4.1 急性心肌梗死
　　 参麦注射液养阴益气固脱，已成为临床上治疗急性心梗的常用中药制剂。王震等[16]关于参麦注射液对急性心肌梗死病死率的影响进行Meta分析显示，参麦注射液联用西药治疗组的死亡风险是单纯西药对照组的61%，降低6%的绝对死亡风险，机制可能与扩张冠状动脉，抑制Na+-K+及Na+-Ca2+交换，使Ca2+内流增加，增强心肌收缩力、改善心功能，降低过氧化脂质等代谢产物的心肌毒性，抑制缺血/再灌注蛋白酶C活性，扩张因缺血而强烈收缩的前小动脉，改善微循环等相关。有研究发现，参麦注射液可以使急性心梗患者血浆中脑钠肽（BNP）和丙二醛含量明显降低，超氧化物歧化酶（SOD）浓度明显增加，有效降低心律失常发生率[17]。近年来，还有研究发现其对急性心肌梗死的保护作用还可能与促进线粒体功能和细胞代谢稳定，保护心肌细胞免受缺氧以及改善心脏重塑有关[18-20]。
　　4.2 心力衰竭
　　 参麦注射液是治疗充血性心力衰竭的一种有效药物。孟令波等[21]观察参麦注射液对240例充血性心力衰竭患者心功能及血液流变学的影响，发现试验组疗效及心功能、血液流变学指标的改善均优于对照组。参麦注射液改善心衰的作用机制可能与其强心、扩张血管、降低外周阻力及抗血小板凝集、改善血液流变性、抗心肌缺血、调控神经内分泌、改善心律变异性（HRV）等相关[21-24]。药理实验证实，参麦注射液主要通过抑制细胞Na+-K+-ATP酶活性，影响Na+-K+和Na+-Ca2+交换，使Ca2+内流增加，而增强心肌收缩力和传导性[22]。还有研究发现参麦注射液在改善心衰患者的心功能的同时还可降低血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素（ET）、心钠素（ANP）、BNP、TNF-α的神经内分泌活性，纠正异常的甲状腺激素水平[21-23]。有研究表明，HRV是反应交感-副交感神经张力及其平衡的重要指标，心衰患者显著降低，参麦注射液加常规抗心衰治疗HRV可发生明显变化[24]。
　　4.3 心律失常
　　 参麦注射液有助于治疗多种心律失常。QT间期离散度能准确反映心肌复极变化，多数学者认为其升高是心室肌复极变化不均匀的表现，与高危室性心律失常及猝死密切相关，参麦注射液能显著降低QT离散度，有助于减少恶性心脏事件的发生[25]。还有研究报道，参麦注射液的辅助治疗可以提高室上性心动过速、病态窦房结综合征、房颤，病毒性心肌炎及烏头碱中毒所致的心律失常的总有效率[26-30]。
　　4.4 心脏停搏
　　 参麦注射液对促进心脏停搏的自主循环恢复和提高恢复后自主循环的稳定性具有积极意义。据报道，参麦注射液在老年心肺复苏中对患者心功能的保护效果明显，可有效稳定血流动力学[31]。亦有动物试验表明，参麦注射液可缩短缺氧型心搏骤停豚鼠心肺复苏的自主循环恢复时间，延长心肺复苏成功后的循环持续时间[32]。
　　5 中枢神经系统疾病
　　5.1 急性脑梗死
　　 脑梗死属中医“中风病”范畴，其病机主要为阴阳失调、气血逆乱所致，中医治疗以补阳、益气、活血、通络、祛瘀为该病治病准则。有研究提示，参麦注射液可调控脑卒中患者的炎症反应、减轻脑细胞损伤、提高治疗总有效率。王奇等[33]在临床治疗急性脑梗死患者时，常规治疗基础上每日加用参麦注射液静滴，2周后观察到，患者血液流变学改变明显减轻，脑血流动力学指标明显改善，血清TNF-α和IL-6表达水平显著下降。刘侠等[34]还观察到，参麦注射液能抑制进展性脑卒中患者S100B蛋白过表达，有效减轻脑损伤程度。
　　5.2 急性脑出血
　　 急性脑出血后血肿周围迅速出现广泛的缺血区域，并导致血肿周围广泛的脑水肿形成，抢救血肿周围缺血半暗带中可逆性的缺血神经细胞、抑制继发性损伤成为研究脑出血的热点之一。巴艳[35]报道，参麦注射液能减少大鼠脑出血后海马CA1区神经细胞凋亡数目，减轻脑出血大鼠神经病理体征，提高脑出血后神经功能恢复。黄仁发等[36]应用大鼠脑出血模型研究发现参麦注射液可能通过促进血肿吸收、抑制细胞凋亡而对脑出血后大鼠神经细胞具有保护作用。
　　5.3 颅脑外伤
　　 参麦注射液对于脑外伤患者术后神经功能恢复亦有较好的作用，研究表明脑外伤术后患者在常规治疗基础上联用参麦注射液后期大脑中动脉流速经颅多普勒超声指标与出院时格拉斯哥预后评分情况均好于常规治疗组，提示参麦注射液有助于减轻脑外伤术后脑血管痉挛，利于脑功能的恢复[37]。
　　5.4 缺氧缺血性脑病
　　 脑缺氧再灌注损伤时，机体产生一系列内源性损伤因子。有研究表明，缺氧缺血性脑损伤新生大鼠白介素-16（IL-16）蛋白表达明显增加，而参麦注射液可显著降低IL-16的水平，对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的具有保护作用[38]。进一步研究显示，其可通过减少海马神经元c-fos基因的表达、调节血小板源生长因子（PDGF）、减少海马CA1区锥体细胞凋亡数目、显著增加Bcl-2基因表达、抑制Bax基因表达等途径保护脑损伤[39]。
　　6 慢性肾衰
　　 有学者认为慢性肾衰以气阴两虚型居多，在该病的发生、发展直至终末期的病机变化过程中，气阴两虚是一个重要的转折时期[40]。参麦注射液具有养心复脉及益气固脱之功效，且为中药制剂，多为大分子物质，不易被血液透析清除，故能保证有效的血药浓度，对慢性肾衰的治疗具有较好的临床疗效[41]。沈兆峰等[40]对慢性肾衰血液透析合并心力衰竭患者40例进行临床研究，在每次血液透析结束前1 h静脉滴注参麦注射液100 ml，每周3次，连续治疗12周。治疗后治疗组和对照组左心房内径、左室舒张末期内径下降，射血分数增加，血浆BNP水平明显降低，且治疗组较对照组改善更明显，结果证明参麦注射液可改善维持性血液透析合并心力衰竭患者的心功能和心脏结构，具有较好的临床疗效。症状性低血压是维持性血液透析的主要并发症之一，发生率20%～30%，有研究显示，左卡尼汀联合参麦注射液可有效治疗血液透析过程中出现的低血压[41]。还有研究报道，参麦注射液能降低维持性血液透析患者血hs-CRP、IL-6等水平，改善营养指标，从而改善营养不良-炎症综合征，还可以显著增强机体细胞免疫、体液免疫功能，提高血清白蛋白和血红蛋白、血红细胞数，防治感染[42-43]。 　　7 消化系统疾病
　　7.1 急性重症胰腺炎（SAP）
　　 SAP发病急，病情重，并发症多，病死率高，病死率可高达36%～50%[44]。参麦注射液辅助治疗可以改善SAP患者的免疫功能及胰腺微循环、保护肠黏膜屏障功能。研究发现参麦注射液的早期使用有助于稳定SAP患者的生命体征，抑制炎性介质和细胞因子的释放，改善胰腺微循环，调节免疫功能，促进胰腺炎症的吸收与恢复，保护肝、肾及胰腺等组织器官，还可协同生长抑素减轻胰腺炎性反应和降低血清淀粉酶[44-46]。近年来还有动物试验发现参麦注射液治疗可明显降低小肠组织二胺氧化酶水平，逆转SOD活性的下降，表明其可能通过抑制氧自由基的产生，对SAP肠道损伤产生保护作用，有利于防治肠屏障功能损害导致的细菌及内毒素等肠源性有害物质的移位而导致继发感染[47]。
　　7.2 肝硬化
　　 有研究报道参麦注射液能改善肝硬化失代偿期患者的凝血功能。郑明华等[48]对63例失代偿期肝硬化患者的凝血功能进行研究，发现参麦注射液可以显著缩短PT、APTT，同时明显升高FIB。这可能与其改善肝细胞功能、促进肝细胞合成凝血因子和调节凝血系统紊乱有关。还有研究发现参麦注射液具有抗肝纤维化作用，并能有效改善肝硬化患者血小板、网织红细胞及红细胞相关参数，有助于患者凝血功能和骨髓造血功能的恢复[49-50]。
　　8 小结与展望
　　 综上所述，参麦注射液在危重症的应用范围比较广泛，除了治疗心血管疾病，在中枢神经系统、呼吸系统、消化系统等危重症的辅助治疗中也具有巨大的潜力。危重症病因繁杂、救治难度大、死亡率，随着对参麦注射液作用机制研究的进一步深入，相信其将会以中药特有的多靶点、多环节的作用机制给危重症的治疗带来巨大帮助。
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　　（收稿日期：2019-10-08） （本文编辑：郎序莹）
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