绝经后骨质疏松与氧化应激相关研究进展

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　　 【摘要】 绝经后雌激素水平下降是导致女性骨质疏松的重要因素之一，目前研究发现，绝经患者体内的一共同特征是机体内的氧化应激水平增高。氧化应激是指体内抗氧化与氧化作用失衡，使机体倾向于氧化，导致产生大量氧化产物蓄积，该机制可能打破了成骨细胞和破骨细胞的动态平衡状态，从而造成骨质疏松的发生。目前发现绝经后骨质疏松与氧化应激关系密切，但具体机制尚未完全阐明。本文通过查询国内外文献，对氧化应激与绝经后骨质疏松发病机制的研究进展进行综述，以此对以后抗绝经后骨质疏松药物做出思考。
　　 【关键词】 氧化应激 骨质疏松症 活性氧
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.10.077 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）10-0-03
　　 Research Progress on the Relationship between Postmenopausal Osteoporosis and Oxidative Stress/PENG Tao， LI Aiguo， HE Peiliang. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（10）： -188
　　 [Abstract] The decrease of estrogen level after menopause is one of the important factors leading to osteoporosis in women. Current research has found that a common feature in menopausal patients is the increased level of oxidative stress in the body. Oxidative stress refers to the imbalance between antioxidant and oxidative effects in the body， which makes the body tend to oxidize， resulting in the accumulation of a large number of oxidation products. This mechanism may break the dynamic balance between osteoblasts and osteoclasts， and cause the occurrence of osteoporosis. At present， it is found that postmenopausal osteoporosis is closely related to oxidative stress， but the specific mechanism has not been fully elucidated. This paper reviews the research progress of oxidative stress and the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis by consulting domestic and foreign literature， so as to make a reflection on the future anti-postmenopausal osteoporosis drugs.
　　 [Key words] Oxidative stress Osteoporosis Reactive oxygen species
　　 First-author’s address： Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China
　　 绝经后骨质疏松症是由于机体内雌激素水平下降，导致骨质流失增加，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而易于发生骨折的全身性骨病。近年來的研究发现，雌激素具有明显的抗氧化作用，雌激素的缺乏可能会损害抗氧化系统并导致骨骼中氧化应激水平增加[1]。雌激素降低导致的绝经后骨质疏松症的理论虽然已被广泛接受，但其发生机制仍未被充分揭示，而其中以氧化应激介导的发病机制逐渐被人们重视[2]，本文对绝经后骨质疏松与氧化应激研究进展进行综述，现报道如下。
　　1 氧化应激
　　 人体每天正常的新陈代谢过程中会不断产生自由基，其中约95%为活性氧簇（ROS），包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2 ）和羟自由基（·OH）等。其在细胞内与抗氧化防御系统保持动态平衡。当机体内抗氧化与氧化作用失衡，将对机体产生一系列病理生理损伤，被称为氧化应激[3]。研究发现绝经期妇女随着年龄的增长，雌激素水平下降，人体的抗氧化水平低下，机体内相关的NADPH等氧化酶活性增加，导致活性氧（ROS）不能及时清除，从而使累积的ROS诱导了氧化应激的发生，损伤成骨细胞和骨细胞[4]。Chavan等[5]在对50例健康人群和75例临床确诊的绝经后骨质疏松患者的对比研究中发现，绝经后骨质疏松患者体内的氧化标志物显著高于健康组。Li等[6]在去卵巢（OVX）大鼠的骨质疏松模型中发现，OVX大鼠体内的氧化应激指标及活性氧自由基水平高于对照组，可见，在骨质疏松的病理生理过程中，与氧化应激反应存在一定的因果关系。
　　2 绝经后骨质疏松与氧化应激的关系
　　 绝经后随着年龄的增长，机体ROS的产生不断增加，抗氧化体系能力的下降，继而发生的氧化应激会损伤骨细胞膜及细胞核中的脂类、线粒体DNA和转录因子等大分子物质[7]。另外研究发现，通过H2O2或黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶产生的O2-刺激人成骨样MG63细胞系和原代小鼠骨髓基质细胞和颅骨成骨细胞的RANKL、mRNA和蛋白表达增加[8]。RANKL通过与RANK结合不仅促进破骨细胞的分化，而且呈剂量依赖性地激活成熟的破骨细胞，提高骨吸收能力[9]。 　　 在绝经后骨质疏松患者中，骨组织缺乏雌激素的保护，从而导致骨量的进一步丢失，导致骨质疏松的发生。雌激素被视为机体的一种抗氧化剂，并发现其能提高骨细胞的抗氧化能力。此外，研究发现绝经后妇女血清中炎性因子浓度及氧化应激标志物高于绝经前，可以说明绝经后机体处于一个高氧化应激水平[10]。部分学者将以雌激素为中心介导的骨质疏松观念，逐步向以氧化应激为中心开始转变[11]。由此可见，绝经后骨质疏松与氧化应激之间存在一些必然的联系。
　　3 绝经后骨质疏松与氧化应激的相关因素
　　3.1 肿瘤坏死因子（TNF-α）
　　 肿瘤坏死因子主要由单核巨噬细胞、活化的T细胞、自然杀伤细胞等产生。TNF-α是抑制骨形成、诱发骨质疏松的主要炎症因子，与雌激素的缺乏密切相关[12]。Tural等[13]研究表明绝经后诊断为骨质疏松的女性患者服用选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬盐酸盐12周后，相较于服用安慰剂的女性，其骨密度有明显的提升，治疗组患者血液炎性因子水平相较于对照组明显降低。Sang等[14]发现TNF-α能增强不同组织细胞的ROS活性，提示TNF-α与ROS在骨质疏松症中起着协同作用。叉头框蛋白1（FoxO1）转录因子家族在细胞周期中调控基因的表达、抗氧化应激、修复DNA损伤过程中起着重要作用[15]。Liao[16]等发现OVX小鼠中的TNF-α水平较假手术组升高，TNF-α可降低骨小梁区和骨髓中FOXO1蛋白的积累，从而降低了FOXO1在骨髓间充质干细胞（BMSCs）介导的抗氧化防御系统，最终导致BMSCs细胞损伤，抑制骨细胞的分化成熟。并用Wstern blot实验方法进行检测，发现当小鼠体内TNF-α浓度上升越高时，FOXO1蛋白的量降低越明显，并呈现一定的浓度依赖性。当小鼠FOXO1基因被敲除后，ROS对BMSCs分化的影响加重，再次证明FOXO1基因在骨质疏松中的抗氧化应激存在着重要作用。TNF-α还能通过调节microRNA-705的轉录来发挥作用，形成一个持续的夸大氧化损伤的前反馈回路[16]。
　　 此外，该实验中还发现在OVX小鼠动物实验中，OVX小鼠中BMSCs较假手术组BMSCs更容易受到外源性H2O2的损伤。
　　3.2 氧化应激介导的相关信号通路
　　 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）属于配体激活转录因子的核激素受体超家族，已知其作为脂肪细胞分化的主要转录调节因子，能抑制成骨细胞分化。最近的研究证明，成骨分化的诱导剂，如骨形成蛋白（BMP）和β-catenin蛋白，能通过多种机制抑制BMSCs向脂肪细胞分化，发现该过程可能与PPARγ反式的激活相关[17]，当机体氧化应激水平较高时，使得PPARγ受体被激活，刺激BMSCs向脂肪细胞分化，从而使BMSCs分化为成骨细胞的能力减弱，造成骨质疏松的发生。在经典的Wnt/β-catenin通路中，发现β-catenin蛋白能抑制PPARγ mRNA的表达，使得PPARγ减少，从而减少BMSCs向脂肪细胞的分化，使得骨髓向成骨细胞分化能力增强[17]。microRNAs（miRNAs）在脂肪形成和成骨细胞生成中的作用正引起越来越多的关注，该领域的研究已经揭示了miRNAs和Wnt信号通路与转录因子Runx2和PPARγ的整合相关[18]。
　　 LI等[19]发现，成骨前体细胞MC3T3-E细胞，经地塞米松处理后，发现该细胞中ROS水平显著增高，从而导致了成骨细胞的凋亡增加，继而导致骨质疏松的发生。有研究指出ROS的主要产生者很可能是NADPH氧化酶的一个亚型[20]。迄今，已经确认了五种氮氧化物亚型（Nox1、Nxo2、Nox3、Nox4、Nox5），其中Nox1、Nox2和Nox3在成骨细胞中表达丰富[21]。该研究还发现经地塞米松处理后的成骨前体细胞MC3T3-E细胞、Nox4的表达也得到了上调，发现当用siRNA敲除Nox4因后，能显著降低ROS的产生和成骨细胞的损伤。说明Nox4在地塞米松诱导的成骨细胞凋亡中发挥着重要作用。有研究者发现当Nox1沉默时会极大地减少氧自由基的产生和骨裂变的发生，提示Nox1是RANKL兴奋中氧自由基产生的主要来源[22]。
　　 除此之外，研究者还发现异常增加的ROS的水平，除了损伤破骨细胞基质蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶外，可能还损坏巯基和蛋白质的氨基，导致蛋白质变性交联，破坏胶原蛋白、纤维蛋白，从而破坏骨组织的细胞外基质，导致骨脆性增加[23]。
　　4 抗氧化防治骨质疏松的现况研究
　　 研究发现无论是衰老导致的骨质疏松症，还是绝经后雌激素缺乏导致的骨质疏松症，两者均可能与氧化应激密切相关[24]。Chavan等[5]在对绝经后骨质疏松患者进行对比研究中发现，给予绝经后骨质疏松症患者每天补充适当的抗氧化剂维生素C和维生素E，坚持90 d后发现，患者的骨量得到改善。吡咯喹啉醌（PQQ）是一种活性氧清除剂，Huang等[25]在动物实验中发现，给Bmi-1基因敲除小鼠饲喂添加PQQ的饲料，野生型小鼠饲喂普通饲料（WT）作为对照。经过影像学、组织病理学和分子生物学方法比较了动物骨骼表型的差异。结果显示，与WT组小鼠相比，添加PQQ小鼠胫骨形态增加，X射线透过率降低，骨密度、皮质骨厚度、生长板宽度和骨小梁质量均增加。由此可见，适当的补充抗氧化剂，能有效改善骨质疏松患者的骨量。相关研究发现，植物提取物中的白黎芦醇、茶多酚、植物雌激素黄酮用于动物实验及细胞实验中，发现其具有抗骨质疏松的作用[25]。
　　 绝经后骨质疏松是我国老年女性的多发病、常见病。而骨质疏松发病机制较复杂，针对氧化应激与骨质疏松的关系，许多学者做了大量研究，发现氧化应激能导致成骨细胞的凋亡增加，导致成骨细胞的分化能力减弱，以及雌激素的护骨作用降低。临床中有大量中药材有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤的作用。相信立足于植物抗氧化的研究，能对未来骨质疏松的防治有一定的贡献，相信在未来提纯抗氧化药物单体，可延缓骨质疏松的发生，也可用局部注射在骨折断端促进骨折的愈合，也可与生物材料一起填充于大段骨缺损处，促进成骨，还能与干细胞联合使用，促进干细胞成骨细胞的分化能力，为临床科研做贡献。 　　参考文献
　　[1]杜娟.雌激素和氧化应激通过过氧化物还原酶1型调控成骨细胞功能及相关通路的研究[D].济南：山东大学，2018：3-7.
　　[2] Lin X，Xiong D，Peng Y Q，et al.Epidemiology and management of osteoporosis in the People’s Republic of China：current perspectives[J].Clin Interv Aging，2015，25（10）：1017-1033.
　　[3] Duranti G，Ceci R，Patrizio F，et al.Chronic consumption of quercetin reduces erythrocytes oxidative damage：Evaluation atresting and after eccentric exercise in humans[J].Nutrition Research，2018（50）：73-81.
　　[4]孙振双，耿元卿，张丽君，等.氧化应激介导绝经后骨质疏松发病机制的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（8）：130-134.
　　[5] Chavan S N，More U，Mulgund S，et al.Effect of supplementation of vitamin C and E on oxidative stress in osteoporosis[J].Indian Journal of Clinical Biochemistry，2007，22（2）：101-105.
　　[6] Li H，Huang C，Zhu J，et al.Lutein Suppresses Oxidative Stress and Inflammation by Nrf2 Activation in an Osteoporosis Rat Model[J].Medical Science Monitor，2018（24）：5071-5075.
　　[7] Ibáez L，Ferrándiz M L，Brines R，et al.Effects of Nrf2 deficiency on bone microarchitecture in an experimental model ofosteoporosis[J].Oxid Med Cell Longev，2014（5）：390-392.
　　[8] Bai X C，Lu D，Liu A L，et al.Reactive Oxygen Species Stimulates Receptor Activator of NF-kappa B Ligand Expression in Osteoblast[J].Journal of Biological Chemistry，2005，280（17）：17497-17506.
　　[9] Kaminski A，Dziekan K，Wolski H，et al.The importance of gene polymorphisms in RANKL/RANK/OPG pathway in etiology ofpostmenopausal osteoporosis[J].Pharmacological Reports，2015（67）：24
　　[10] McLean R R.Pro inflammatory cytokines and osteoporosis[J].Curr Osteoporos Rep，2009，7（4）：134-139.
　　[11] Manolagas S C.From Estrogen-Centric to Aging and Oxidative Stress：A Revised Perspective of the Pathogenesis of Osteoporosis[J].Endocrine Reviews，2010，31（3）：266-300.
　　[12] Roggia C，Gao Y，Cenci S，et al.Up-regulation of TNF-producing T cells in the bone marrow：a key mechanism by which estrogen deficiency induces bone loss in vivo[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001（98）：13960-13965.
　　[13] Tural S，Alayli G，Kara N，et al.Association between osteoporosis and polymorphisms of the IL-10 and TGF-beta genes in Turkish postmenopausal women[J].Human Immunol，2013，74（9）：1179-1183.
　　[14] Sang C，Zhang Y，Chen F，et al.Tumor necrosis factor alpha suppresses osteogenic differentiation of MSCs by inhibiting semaphorin 3B via Wnt/β?catenin signaling in estrogen-deficiency induced osteoporosis[J].Bone，2016（84）：78-87.
　　[15] Kops G J，Dansen T B，Polderman P，et al.Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress[J].Nature，2002，419（6904）：316-321. 　　[16] Liao L，Su X，Yang X，et al.TNF‐α Inhibits FoxO1 by Upregulating miR‐705 to Aggravate Oxidative Damage in Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells during Osteoporosis[J].Stem Cells，2016，34（4）：1054-1067.
　　[17] Xu Y，Fang L，Tang X，et al.Cross-Talking Between PPAR and WNT Signaling and its Regulation in Mesenchymal Stem Cell Differentiation[J].Current Stem Cell Research & Therapy，2016，11（3）：1078-1090
　　[18] Xiao J，Rao P，Zhang D，et al.PPAR?? and Wnt Signaling in Adipogenic and Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells[J].Current Stem Cell Research & Therapy，2016，11（3）：325-346.
　　[19] Li J，He C R，Tong W W，et al.Tanshinone IIA blocks dexamethasone-induced apoptosis in osteoblasts through inhibiting Nox4-derived ROS production[J].Int J Clin Exp Pathol，2015（8）：13695-13706.
　　[20] Lee N K，Choi H K，Kim D K，et al.GTPase regulates osteoclast differentiation through TR ANCE-induced NFkappa B activation[J].Mol Cell Biochem，2006，281（1-2）：55-61.
　　[21] Kanazawa I，Yamaguchi T，Yamauchi M，et al.Rosuvastatin increased serum osteocalcin levels independent of its serum cholesterol-lowering effect in patients with type 2 diabetes and hypercholesterolemia[J].Int Med，2009（48）：1869-1873.
　　[22] Lee N K，Choi Y G，Baik J Y，et al.A crucial role for reactive oxygen species in RANKL-induced osteoclast differentiation[J].Blood，2005，106（3）：852-859.
　　[23] Ambrogini E，Almeida M，Martin-Millan M，et al.FoxO-mediated defense against oxidative stress in osteoblasts is indispensablefor skeletal homeostasis in mice[J].Cell Metab，2010（11）：136-146.
　　[24] Pansini F，Mollica G，Bergamini C M.Management of the menopausal disturbances and oxidative stress[J].Curr Pharm Des，2005，11（16）：2063-2073.
　　[25] Huang Y，Chen N，Miao D.Effect and mechanism of pyrroloquinoline quinone on anti-osteoporosis in Bmi-1 knockout mice-Anti-oxidant effect of pyrroloquinoline quinone[J].American Journal of Translational Research，2017，9（10）：4361.
　　（收稿日期：2020-02-07） （本文編辑：桑茹南）
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