糖尿病视网膜病变的治疗新进展

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　　[摘要]糖尿病视网膜病变（DR）是2型糖尿病中最为常见且严重的微血管并发症之一，同时也是导致患者失明的首要原因。它严重影响了人们的健康和生活质量，已经成为全人类关注的健康问题。DR早期发病隐匿且治疗效果欠佳，因此如何及早有效地防治DR成为研究的热点和难点。本文就近年来DR的治疗进展进行综述。
　　[关键词]糖尿病视网膜病变;抗VEGF药物;激光光凝术;基因治疗
　　[中图分类号] R774.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（a）-0033-04
　　New advances in diabetic retinopathy treatment
　　LI Ya-li1   CHEN Li-li2▲
　　1. Jishou University School of Medicine， Jishou， Hunan   416000， China; 2. Department of Endocrinology， People′s Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Province， Jishou   416000， China
　　[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the most common and severe microvascular complications of type 2 diabetes， and the leading cause of blind as well. It seriously affects people′s health and quality of life， which has gained more and more attention. In the early stage， DR doesn′t show any symptoms and the treatment is poor. Therefore， it is the hot research topic how to treat DR effectively as soon as possible. This paper is the review of recent advances in diabetic retinopathy treatment.
　　[Key words] Diabetic retinopathy; Anti-VEGF drugs; Laser photocoagulation; Gene therapy
　　糖尿病視网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病中最为常见和严重的微血管并发症之一，有研究发现，其发病率随着糖尿病病程的发展而增高。2011年的流行病学调查显示，糖尿病发病5年后发生率约为25%，10年后增至60%，15年后可高达75%～80%[1]。同时也是导致中老年视力损害和不可逆性致盲性疾病的主要原因。根据2002年世界卫生组织公布的数据，在全球3700万失明病例中，由DR所致者约占4.8%[2]。随着糖尿病的发病率逐渐升高，DR的危害已经成为全人类关注的健康问题。由于DR早期发病隐匿，许多患者在发现DR时，已经错失了最佳治疗时机，因此及时有效地给予治疗，对于改善患者视力，提高生活质量具有极其重要的意义[3]。本文就DR近几年的治疗进展综述如下。
　　1系统治疗
　　DR的发生发展与多种因素密切相关。有研究表明，2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制在6.5%以下，患者发生微血管病变率可下降10%[3]，血糖水平每下降1 mmol/L，DR发生的危险性会下降21%[4]。这提示严格控制血糖，维持血糖的稳定性能有效延缓DR的进展。血脂异常对DR的发生发展也有促进作用。有研究表明，DR的严重程度与三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平成正相关[5]。高血压也与DR发生发展密切相关。有研究证实，收缩压每下降10 mmHg，发生糖尿病微血管并发症的风险可降低13%，严格控制血压，可使DR失明的风险降低47%[6]。除了严格控制血糖、血压、血脂等常见代谢指标外，生活习惯干预也很重要。有研究发现，吸烟患者视网膜病变率是不吸烟患者视网膜病变率的2.55倍，且吸烟时间、数量与DR的发病率成正相关[7]。还有研究表明，增加水果的摄入量可减少DR的发病率，而喜吃甜点的糖尿病患者DR发生率明显增高[8]。因此，对糖尿病患者相关代谢异常指标进行有效控制、治疗以及对生活习惯进行干预，是确保DR治疗效果的基础和关键步骤。
　　2临床治疗进展
　　2.1药物治疗进展
　　2.1.1西医治疗进展  在DR的防治早期主要以改善微循环药物为主[9]。临床上最常用的是羟苯磺酸钙及胰激肽原酶。羟苯磺酸钙可通过改善血-视网膜屏障，降低血液粘度、抑制血小板凝集、抗氧化、保护血管等作用达到治疗DR的目的[10]。胰激原酶有扩张毛细血管、抑制血小板聚集、激活纤溶酶以及促进水钠排泄等作用，已成为防治早期DR的常规用药[11]。除此之外早期DR用药还有舒洛地特，它可改善微血管循环、抗氧化应激、保护视网膜内皮细胞，从而延缓DR的发展[12]。非诺贝特除具有降脂作用外，还可通过改善视网膜血管渗漏、白细胞淤积、减少内皮细胞和周边细胞丧失等作用延缓DR的发展[13]。卡多普利是血管紧张素转换酶抑制剂，它除降压之外，还能够缓解视网膜血管痉挛、调节血管内皮功能，是预防和治疗早期DR的有效手段之一[14]。 　　除上述药物外，针对DR发病机制的药物也是目前研究的热点，多数药物尚处于动物和临床试验阶段。这些药物主要包括醛糖还原酶抑制剂（非达司他等）、糖基化终末产物抑制剂（氨基胍、吡哆胺等）、抗氧化应激药物（a-硫辛酸、依帕司他等）、蛋白激酶C抑制（Ruboxistanrin等）、肿瘤坏死因子相关药物（英夫利西单抗、阿达木单抗）、血管黏附蛋白-1（ASP8232）等[15-17]。
　　2.1.2抗VEGF药物  VEGF（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路是增殖性DR发病的关键因子，其在视网膜中的含量与缺氧及新生血管形成密切相关。目前多采用玻璃体内注射抗VEGF药物，因局部治疗不良反应少，且在保护及改善患者视力方面效果显著，其现已成为中央黄斑的的一线治疗[18-19]。目前上市的抗VEGF药物主要包括哌加他尼、雷珠单抗、贝伐单抗、兰尼单抗、阿柏西普和康柏西普。但反复多次进行玻璃体腔注射抗VEGF药物可能导致视网膜神经退行性变、脉络膜毛细血管萎缩、黄斑区瘢痕形成，亦可能会严重影响视力恢复[20]。因此，新型的玻璃体内植入剂（Ozurdex、氟辛醇酮缓释剂）应运而生，其对黄斑水肿有效[21-22]。由于治疗频率低，是一种很有前途的选择。近些年来，随着对DR的深入研究，出现了一些新兴抗VEGF治疗靶点，如：IGF-1受体阻断剂（替普罗单抗）、整合素拮抗剂（SFO166）、Scg3中和单克隆抗体、周蛋白抑制剂（NK0144）、抗PIGF治疗等[23-24]。虽然抗VEGF药物的临床应用对治疗DR及其所并发的黄斑水肿疗效显著，但仍存在不可回避的问题，例如如何延长药物的半衰期、减少注射次数和减轻患者的经济负担等。
　　2.1.3中医治疗进展  中医认为DR属于血灌瞳神、视瞻昏渺等范畴，可采用内治、外治、专方论治等多种治疗方案[25]。目前临床上中药主要作为DR的辅助用药，其大多数以单方剂为主，如：葛根素、穿心莲内酯、复方丹参、芪明颗粒和血栓通胶囊等[26]。中药复方制剂成分复杂，化学结构不确定，有待进一步研究其有效成分和药理作用。
　　2.2激光治疗进展
　　激光光凝术是高危增殖性DR及某些严重非增殖性DR患者的主要治療方法[17]。它主要机制是将激光的光能转化为热能，破坏高氧耗的视网膜色素上皮细胞及光感受器复合体，使其瘢痕化，从而减少视网膜的耗氧量，改善视网膜的缺氧状态，并可减少血管内皮生长因子的产生[27]。根据光凝斑分布范围不同，它可分为局部激光和全视网膜光凝术[28]。目前临床上主要采用全视网膜光凝技术治疗，其有可以降低50%DR患者视力严重丧失的可能[29]。但激光光凝术毕竟是一种有创手术，可发生术后并发症。李晟等[30]回顾性研究了456例激光治疗的DR患者，发现出现黄斑水肿的占57.51%，继发出血的占1.05%，视功能下降占89.29%。为减少术后并发症的发生及提高疗效，目前临床上大多主张联合药物治疗。有研究观察全视网膜激光光凝术联合密蒙花方治疗重度非增殖性DR的临床疗效时发现联合用药比单用全视网膜激光光凝术治疗视力可提高18%，且新生血管消退率增高10.8%[31]。近年来又引入了新的光凝方法-多点激光光凝。与常规激光相比，多点激光光凝导致的视网膜组织损伤和疼痛较少，患者舒适度更高[32]。可见对激光本身的改造和激光手术方式的选择将是以后研究的热点。
　　2.3玻璃体切割术治疗进展
　　增殖期DR所致的玻璃体积血、纤维增殖、牵拉性视网膜脱离等疾病，保守治疗难以奏效，常需行玻璃体切割术治疗[33]。其目的是清除玻璃体积血，使视网膜恢复解剖复位，同时也抑制玻璃体视网膜增殖的发生发展[34]。近些年来，玻璃体切割术正逐步趋向微创化，现投放临床的有常规20G，微创23G、25G、27G+3D模式[35]，但术后仍有部分患者视力恢复较差，而且剥除增殖膜过程中会出血，甚至可能会造成视网膜损伤。因此，为了提高该手术的有效性和安全性，有学者建议在行玻璃体切割术前可注射雷珠单抗，这种方法可明显提高患者的视力，降低术中出血和术后并发症发生率[36]。近年来，有研究者还设计和研制了辅助玻璃体视网膜显微手术机器人系统，并证实其具有良好的稳定性及精确度，在代替人手进行微创玻璃体视网膜手术方面的可行性和安全性好，已投入临床应用[37]。该系统与3D手术显微镜观察系统结合应用于远程手术将是今后的研究方向。
　　3基因和分子治疗
　　随着越来越多DR基因相关标志物、载体被发现，基因和分子治疗逐步运用到DR治疗中，并被得到优化。其主要作用是减少视网膜新生血管生成、保护视网膜血管和神经功能、改变DR相关表观基因修饰等[38]。促新生血管因子与抗新生血管因子间失衡是新生血管形成的主要原因[39]。有研究表明色素上皮衍生因子为视网膜组织中常见的抑新生血管因子，通过新型载体pEPito转染可使它的过表达维持长达3个月，且此期间视网膜中的VEGF表达显著降低[40]。微小RNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，其在DR相关表观基因修饰中起着重要作用，如miR200b、miR-126等均可通过调控靶基因转录后表达，能下调VEGF、炎症因子的表达水平，从而抑制DR炎症反应和新生血管生成[41]。长链非编码RNA中的MALAT1主要参与糖尿病视网膜神经退行变及微血管病变，通过靶向抑制MALAT1可减轻糖尿病小鼠视网膜光感受器细胞功能和形态学损伤[42]。分子治疗也有所进展，有研究者发现，氢分子可通过抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡等作用减轻眼部组织的氧化应激反应和炎症反应，抑制视网膜神经元的凋亡，但发挥生物学效应的机制尚不清楚[43]。因基因治疗存在转染率低，靶向性差以及伦理方面等问题，所以现阶段大多数DR基因治疗的研究局限于动物试验阶段，在人体上的研究资料尚少，且目前基因治疗DR仅是单一靶向治疗，而DR是一个多因素、病因复杂的疾病。因此如何进行多基因高效转录及适用人群将是未来DR基因治疗所面临的重要挑战。 　　4小结与展望
　　DR早期发病隐匿，是一个多因素、病因复杂的疾病，及时有效的治疗对降低DR的致盲率尤为重要。目前对于DR的治疗，无论是药物、激光、玻璃体切割术，还是基因治疗均处在研究中。相信在不久的将来，随着科学技术和医学事业的发展，DR的治疗也能从根本上取得突破性的进展，为DR患者带来曙光。
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　　（收稿日期：2019-11-25  本文编辑：陈文文）
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