PM2.5对呼吸系统损伤的研究进展

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　　[摘要]近年来，随着我国工业的发展和城市化进程的加快，环境污染日益加重，雾霾天气增多。大气中可吸入颗粒物增多，其中空气动力学直径小于或等于2.5 μm的可吸入颗粒物（PM2.5）对人体危害极大。环境中PM2.5的增多与呼吸系统疾病患者数量的增高成正相关。PM2.5粒径小，比表面积大，易携带多环芳香烃类等有害物质和致病菌。这些物质和病菌如果被吸入呼吸道，可沉积在支气管内促进炎性因子的释放，破坏肺部微生态平衡，导致多种呼吸系统疾病如肺炎、支气管哮喘、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和肺癌等的发生或加重，严重损害人类健康。很多学者对PM2.5所致呼吸系统疾病及其机制进行了研究，但总体来讲研究基础比较薄弱。本文主要综述了PM2.5对呼吸系统疾病影响及相关机制的研究进展，为之后进一步的研究提供参考。
　　[关键词]PM2.5;哮喘;肺纤维化;肺癌;慢性阻塞性肺疾病
　　[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（b）-0026-04
　　Research progress of PM2.5 on respiratory system injury
　　SUN Jing   ZHANG Mian▲
　　School of Traditional Chinese Pharmacy， China Pharmaceutical University， Jiangsu Province， Nanjing   211198， China
　　[Abstract] In recent years， environmental pollution and haze weather are increasing with the development of industry and the acceleration of urbanization in China. There are more and more inhalable particles in the atmosphere， and the inhalable particles whose aerodynamic diameter is less than or equal to 2.5 μm （PM2.5） do great harm to human body. The increase of PM2.5 in the environment is positively correlated with the increase of the number of patients with respiratory diseases. PM2.5 has the characteristics of small particle size and large specific surface area. It is easy to carry polycyclic aromatic hydrocarbons and other harmful substances and pathogens. If these substances and bacteria are inhaled into the respiratory tract， they can deposit in the bronchi to promote the release of inflammatory factors and destroy the micro ecological balance of the lung， leading to the occurrence or aggravation of a variety of respiratory system diseases such as pneumonia， bronchial asthma， pulmonary fibrosis， lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease. Although some studies have showed the relationship of PM2.5 and respiratory diseases， the research foundation is still relatively weak. This paper reviews the effect of PM2.5 on respiratory diseases and the related mechanisms， so as to provide reference for further research.
　　[Key words] PM2.5; Asthma; Pulmonary fibrosis; Lung cancer; Chronic obstructive pulmonary disease
　　PM2.5是指环境空气中直径小于或等于2.5 μm的颗粒物，是城市大氣的主要污染因子之一。研究表明，PM2.5中化学成分主要为可溶性成分（无机离子）、有机成分、微量元素和碳元素四大类;同时PM2.5疏松多孔的物理性质易携带病毒、细菌、花粉等过敏原[1]。PM2.5携带的各种致病菌及有害物质可直接沉积于肺泡支气管，导致各种肺部相关疾病如肺炎、支气管哮喘、肺纤维化、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌等的诱发或加重。近些年来动物实验的数据与临床病例研究也确认了PM2.5与呼吸系统损伤有关，故本文着重就PM2.5与呼吸系统主要疾病的关系进行综述。 　　1常见呼吸系统疾病
　　呼吸系统疾病是我国的常见病，其在城市和农村发病率、死亡率均居高不下，多发生于老年人和婴幼儿。呼吸系统疾病对人体的健康危害很大，严重降低患者生存质量，患者带病生存率低。呼吸系统疾病主要包括肺炎、肺纤维化、慢性阻塞性肺气肿、哮喘、肺心病、支气管炎、肺水肿、肺癌和肺部感染等，主要病变位置在鼻腔、气管、支气管、肺和胸腔。患者症状为咳嗽、呼吸困难、咯血、胸闷、胸痛，严重者甚至呼吸衰竭或死亡。影响呼吸系统疾病的主要因素为大气污染、吸烟和人口老龄化。
　　2 PM2.5对呼吸系统的损伤
　　2.1 PM2.5与哮喘的关系
　　哮喘是一种由气道阻力引起的可预防慢性疾病[2]，是基因与环境因素共同作用导致、主要由T细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞共同参与的复杂疾病[3]。辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）的细胞比例、功能失衡和组蛋白乙酰化与去乙酰化比例失衡是哮喘性气道炎症的主要表现。有研究表明[4-5]，哮喘大鼠经PM2.5染毒之后，肺组织和肺泡灌洗液中Th1型细胞因子γ干扰素（IFN-γ）表达量下降更加显著，Th2型细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-13（IL-13）表达量升高更加显著，即Th2型细胞占明显优势，Th1/Th2细胞失衡更加严重，使大鼠哮喘程度加深;同时PM2.5进一步降低了哮喘大鼠肺组织中HDAC1、HDAC2 mRNA的表达，升高了组蛋白H3K9、H3K18乙酰化水平，使STAT4/STAT6的表达量发生改变，从而使哮喘加重。Jin等[1]研究表明，PM2.5携带的病毒、细菌、花粉等过敏原可刺激机体产生I型超敏反应，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒、释放组胺和白三烯等介导免疫反应，促进哮喘的发生。
　　2.2 PM2.5与肺纤维化的关系
　　肺纤维化可分为特发性肺纤维化（IPF）和继发性肺纤维化。IPF是一种慢性间质性肺病，病因不明，早期病理表现为肺泡炎，此后纤维化逐渐加重，肺功能呈进行性减退，属于慢性进行性发展的致死性疾病，预后差，中位生存时间为2～2.8年。继发性肺纤维化一般是其他肺部疾病的并发症，但与IPF的病理进程和预后差别不明显，只是中位生存时间稍长。
　　有研究显示[6]，PM2.5可损伤肺泡上皮细胞，诱发氧化应激反应，导致炎性损伤，促使巨噬细胞向M1型转化并分泌炎性细胞因子，在清除PM2.5的同时造成组织损伤，破坏肺部微生态平衡，严重的会导致DNA水平的改变从而产生遗传毒性。TGF-β1/Smad3信号通路是肺纤维化的经典通路，肺纤维化小鼠染毒PM2.5后α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达量增加，激活TGF-β1/Smad3信号通路，促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[7]。JAK/STAT信号转导通路与细胞的生长、存活、分化有关，PM2.5可诱导细胞内转录激活因子1（STAT1）、血小板生长因子（PDGF）和纤溶酶原激活抑制物1（PAI-1）表达上调，从而抑制胶原蛋白的分解，加重肺纤维化[8]。PM2.5还可以上调巨噬细胞内Wnt 5a的表达，激活成纤维细胞内Wnt/β-catenin信号通路[9]，该信号通路与NF-κB的激活有关[10]，可促进上皮-间质转化（EMT）的发生，加重肺纤维化。Toll样受体（TLR）是参与非特异性免疫的重要蛋白，是连接特异性免疫和非特异性免疫的桥梁。PM2.5暴露的小鼠肺组织中TLR2、TLR4表达升高，TLR活化后启动细胞内信号，激活MAPK家族，启动下游炎性反应介质，加重肺纤维化。
　　2.3 PM2.5与肺癌的关系
　　肺癌是我国发病率、致死率最高的癌症，目前病死率还在以每年4.45%的速度攀升。吸烟和环境污染被认为是两大致癌因素，近些年来随着控烟禁烟行动的进行，环境污染变为主要致病因素。PM2.5已被国际癌症研究机构（IARC）正式列为I类致癌物，但其引起肺癌的机制尚未明确。
　　周维[11]研究了PM2.5致肺癌过程中DNA的受损情况，发现急性暴露高浓度PM2.5可抑制细胞活力，诱导活性氧（ROS）生成增多，抑制细胞色素C释放，促进细胞坏死;激活mTOR-Beclin1-LC3B信号通路，诱导细胞自噬发生。而PM2.5低浓度重复暴露，不产生明显的细胞毒性，未出现DNA损伤，细胞内ROS以及白介素-6（IL-6）含量略有上升;但可诱导细胞凋亡发生，激活细胞内ROS生成，升高p53基因启动子甲基化水平，所以PM2.5不同的暴露方式和浓度对应的致病机制有所不同[11]。杨丹等[12]研究了PM2.5对人肺癌细胞A549迁移、侵袭能力的影响，发现10 μg/ml PM2.5刺激A549细胞72 h可以显著增强A549细胞的迁移和侵袭能力，诱发肺癌。赵辉[13]研究了沈阳市区冬季PM2.5对肺组织的影响，发現PM2.5可使大鼠肺组织的细胞周期发生紊乱，促进癌细胞增殖信号通路的异常活化，PM2.5还可通过AMPK途径调控肺癌细胞中EMT的发展过程。张瑜等[14]发现PM2.5暴露可使荷瘤裸鼠肠道菌群失衡的同时可引起多种miRNA表达水平的改变，其中13个差异miRNA靶向肺癌发生发展的信号通路;血清中的miRNA变化对PM2.5暴露敏感性高，稳定性好，可以作为预测PM2.5导致早期肺癌发生的候选生物标志物。
　　2.4 PM2.5与COPD的关系
　　COPD是进行性发展的慢性呼吸道疾病，主要特征为气流受限。目前全世界大约有6亿人患有COPD，预计至2020年COPD将成为全球主要致死和致残的疾病[15]。40岁以上人群中COPD的患病率在欧美国家为10%，日本为8.6%，我国为8.2%，并且农村的患病率高于城市。Pinault等[16]研究表明在加拿大PM2.5浓度与COPD的死亡率成正相关。
　　研究表明，PM2.5可通过激活Nrf2和芳烃受体[17-18]，产生ROS[19-20]，打破氧化/抗氧化平衡，使细胞膜流动性降低同时释放水解酶溶解细胞[21]，导致肺上皮细胞屏障功能消失，阻塞气管，促使COPD的发生。PM2.5还可以刺激肺泡巨噬细胞释放趋化因子白介素-8（IL-8）、白三烯B4等招募中性粒细胞，使M1/M2型巨噬细胞比例失衡[22]，TLR4表达量上升，激活NF-κB释放IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）引起局部的炎症，造成肺损伤[23]。PM2.5刺激后的肺泡巨噬细胞释放基质金属蛋白酶（MMP-9），参与肺泡破坏、肺气肿形成和气道重塑[24]。PM2.5还会影响Notch通路，使Th1/Th2、Th17/Treg失衡[25-26]，持续产生炎症反应，加重COPD发生程度[26-27]。 　　3小结
　　PM2.5已成为我国城市空气的主要污染源之一，也是造成雾霾天气的主要原因之一。其成分比较复杂，不同地区、不同季节环境中的PM2.5成分也不尽相同。PM2.5中无机成分来自于燃烧化石燃料等产生的金属离子或金属氧化物，有机成分包括有机金属化合物和有机卤素等[28]。由于其粒径小，在大气中停留时间长，输送距离远，可被吸入呼吸道深部并停留在各级支气管和肺泡中，故长期生活在高浓度PM2.5环境下的人更易感染呼吸道和肺部疾病。同時因其具有较大的表面积体积比，所以可吸附病原微生物、酸性氧化物和多环芳香烃类，这增加了其生物毒性[29]。有研究表明，PM2.5日排放量每增加10 μg/m3，呼吸系统疾病住院率增加0.96%，病死率增加1.51%。PM2.5对上皮细胞、巨噬细胞和肺成纤维细胞均有损伤，导致其产生炎症反应及病变，诱发上皮间质转化和气道重塑，加重呼吸道损伤和肺部疾病[20]。综上所述，PM2.5可多靶点、多途径对呼吸系统疾病产生影响，加重哮喘、IPF、肺癌以及COPD的发病进程。
　　PM2.5还可以使其他已患病患者的病情加重，如PM2.5可以经肺入肠[30]，打破肠道微生物平衡，造成全身性炎症反应，破坏免疫系统。PM2.5对老年人和婴幼儿以及有呼吸系统疾病患者的影响更深。因此，关于PM2.5的致病机理需要进一步深入的研究，为找到相关疾病的有效治疗方法和药物提供理论依据。
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　　（收稿日期：2020-01-13  本文编辑：任秀兰）
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