建立有限采样法估算天疱疮口服霉酚酸酯血药浓度-时间曲线下面积的模型

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　　[摘要]目的 探讨建立有限采样法（LSS）估算天疱疮患者口服霉酚酸酯（MMF）血药浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）的模型。方法 采集2016年10月～2018年12月收治的28例天疱疮患者口服MMF服药前和服药后0.5、1、2、4、6、8、12 h外周静脉血，用酶放大免疫测定技术（EMIT）检测血浆霉酚酸（MPA）浓度，用线性梯形法计算服药后0～12 h的MPA-AUC，用SPSS软件拟合估算MPA-AUC 0～12 h的回归方程及相关系数，并用预测误差评价模型准确性。结果 28例天疱疮患者的MPA血药浓度-时间曲线形态基本相同;其中1点和2点拟合的复相关系数较低，3～5点拟合的复相关系数较高，共遴选出复相关系数较高的9个模型，其中模型3至模型9精准性递加。结论 考虑可操作性和检测成本，推荐3点、4点的数学模型可用于临床估算天疱疮患者服用MMF后MPA-AUC 0～12 h，指导个体化给药。
　　[关键词]有限采样法;血药浓度-时间曲线下面积;天疱疮;霉酚酸
　　[中图分类号] R758.66          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（b）-0008-07
　　Establishment of area of limited sampling strategies for the estimation of Mycophenolic acid area under the concentration-time curve in pemphigus patients
　　GUO Sheng-hong   HE Wen-li▲
　　Department of Dermatology， the First People′s Hospital of Ziyang City in Sichuan Province， Ziyang   641300， China
　　[Abstract] Objectives To investigate the establishment of area of limited sampling strategies for the estimation of Mycophenolic acid area under the concentration-time curve （AUC） in pemphigus patients. Methods The peripheral venous blood of 28 patients with pemphigus admitted into our hospital from October 2016 to December 2018 were collected before taking MMF and after taking MMF at 0.5， 1， 2， 4， 6， 8 and 12 h. The concentration of mycophenolic acid （MPA） in plasma was measured by enzyme amplification immunoassay （EMIT）. The MPA-AUC was calculated by linear trapezoid method at 0-12 h after administration. The regression equation and correlation coefficient of MPA-AUC 0-12 h were estimated by SPSS software， and the accuracy of the model was evaluated by prediction error. Results A total of 28 patients with pemphigus had the same shape of MPA blood concentration time curve. Among them， the complex correlation coefficient of 1 point and 2 point fitting was lower， and the complex correlation coefficient of 3-5 point fitting was higher. A total of 9 models with high complex correlation coefficient were selected， among which the accuracy of model 3 to model 9 was increased. Conclusion Considering the operability and cost of detection， it is recommended that the mathematical model of 3 and 4 points can be used to estimate the MPA-AUC 0-12 h after taking MMF in pemphigus patients.
　　[Key words] Limited sampling strategies; Area under the concentration-time curve; Pemphigus; Mycophenolic acid
　　霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種具有很强免疫抑制作用的系统性免疫抑制剂，其活性代谢产物是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），已被广泛用于预防各种移植产生的排斥反应，也被逐渐应用于自身免疫性疾病领域，如用于皮肤科天疱疮患者的治疗[1-5]。已有研究观察到在天疱疮患者的治疗中，MMF的应用可以减少糖皮质激素的累积使用量，能够加快糖皮质激素的减量。但是不可否认MMF带来的不良反应没有比单用糖皮质激素治疗有明显改善[3]，而且服用MMF后产生的治疗效果、安全性都与其代谢产物MPA的血药浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）是密切相关的，且药效和不良反应的个体差异大，所以，监测MPA-AUC可以有效降低药物副作用风险，得到更佳的治疗效果[6-9]。国内已有研究曾首次应用有限采样法（limited sampling strategy，LSS）估算不同采样点预测MPA-AUC 0～12 h的数学模型，推导出采血点为服药后1、4、8、12 h的模型1个，但其采血时间跨度大，依然有大量患者会漏采，影响模型的使用，实际临床应用仍难以很好实施，无法完成预测MPA-AUC0～12 h[10]，从而无法很好指导临床用药，难以预测药物副作用风险;且该研究采血数据来源有患者重复用药后监测现象。因此，本研究意义在于选取确诊后患者第1次服用MMF后MPA血药浓度，用以推导LSS模型，且扩大推导模型数量，提供多样化模型方案，便于采血点漏采或依从性差的患者使用，用于灵活指导临床个体化给药，供临床实践参考，现报道如下。 　　1资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2016年10月～2018年12月我院诊治的28例天疱疮患者，其中男17例，女11例;年齡23～64岁，平均（19.11±13.561）岁;体重52～95 kg，平均（68.07±12.545）kg;病程1～12个月，平均（5.15±4.647）个月;寻常型天疱疮19例，落叶型天疱疮9例;每人MMF使用剂量1.0～3.0 g/d，平均（1.97±0.416）g/d。纳入标准：诊断明确并首次接受诊治的18～70岁的非妊娠或哺乳期的天疱疮患者[11]。排除标准：病情较重或具有严重并发症（如严重感染、肝、肾、心功能不全）;患有影响受试药物的吸收和肠肝循环的胃肠道疾病;对受试药物或者其代谢成分过敏者。本研究已获得医院医学伦理委员会的批准同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。
　　1.2方法
　　根据患者的体重和病情[11-14]，给予口服霉酚酸酯胶囊（商品名：骁悉，规格：250 mg/粒，瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏制药有限公司制造，上海罗氏制药有限公司分装，国药准字 H20031240），餐前口服，q 12 h，初始剂量为1.0～3.0 g/d。
　　1.3检测指标
　　分别采集患者服药前和服药后0.5、1、2、4、6、8、12 h的外周静脉血2 ml，置于肝素抗凝管中，Eppendorf Centrifuge 5810型台式大容量高速离心机2500 r/min离心5 min后取血浆备检。采用酶放大免疫测定技术（enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT）分析血浆中MPA的浓度，按照西门子公司的标准操作规范，使用V-Twin全自动药物分析仪测定（V-Twin自动药物浓度检测分析仪、离心机及试剂均由西门子公司提供）。
　　1.4统计学方法
　　服药后所测数据及药动学参数采用DAS 2.1药代动力学软件处理。采用SPSS 19.0统计学软件进行多元线性回归分析（公式：AUC0～t=intercept+M1×ct1+M2×ct2+……+Mi×cti），拟合LSS数学模型，用均数±标准差（x±s）进行统计描述。采用逐步向前多元回归法考察AUC0～t与ct1、ct2、……和cti任意1点和多点间的相关性（决定系数，R2），选出R2较好的回归方程，作相关性散点图。以预测误差[（prediction error，PE），公式：PE（%）=（AUC预测值-AUC实测值）/AUC实测值×100%）]、平均预测误差[（mean prediction error，MPE），公式：MPE=1/n∑PEi]和绝对平均预测误差[（absolute mean prediction error，MAE），公式：MAE（%）=AUC预测值-AUC实测值-AUC实测值×100%]评价模型的准确性。以R2越大、PE和MAE越小、±15% PE内数量越多的回归模型为更佳。
　　2结果
　　2.1药动学参数
　　28例天疱疮患者口服霉酚酸酯测得28条MPA血药浓度-时间曲线，其药动学参数AUC（0～t）为（59.514±21.845）mg/（L·h），AUC（0～∞）为（76.827±32.282）mg/（L·h），半衰期为（5.306±2.922）h，达峰时间为（1.446±1.474）h，清除率为（23.493±11.472）L/h，表观分布容积为（161.257±90.433）L，峰浓度为（20.029±8.501）mg/L。28例MPA血药浓度-时间曲线均与药动学参数相符合，随时间推移，药物逐渐代谢消耗，其散点图见图1，其平均MPA血药浓度-时间曲线见图2。
　　2.2 LSS方案
　　选择1个或多个采血点MPA血浆浓度测值，用多元逐步回归分析预测MPA-AUC0～12 h拟合数学模型公式。1个及多个采血点拟合的模型公式、相关系数（r）及复相关系数（R2）分别见表1～6。不同采血点，可拟合不同的数学模型，其r及R2均不同，但随着采血点个数的增加，所拟合的数学模型r及R2逐渐增加。
　　2.3筛选及评价模型
　　再根据拟合模型的R2高低，筛选出1～5个采血点拟合的R2较高的模型公式，具体见表6。表格显示，从模型1到模型9，R2值越大，其模型的精确度越好。绘制各个模型的AUC预测值与AUC实测值相关性散点图，具体见图3，随着R2值越大，其相关性越好。各模型的预测效果见表7，由表可看出，从模型1到模型9，MAE值越低，±15% PE内数量越多，模型的准确度越高。
　　3讨论
　　MMF是MPA的前体药物，有很强的免疫抑制作用，主要抑制T和B淋巴细胞，已被广泛用于预防各种移植产生的排斥反应，也逐渐被应用于自身免疫性疾病领域，如联合糖皮质激素应用于皮肤天疱疮患者的治疗[1-3]，其具有良好的疗效和安全性[1，15-17]。
　　因MMF复杂的药物代谢动力学特点，受多重因素影响，如种族、肾功能、血清清蛋白、联合用药情况等，因此，监测MPA-AUC0～12 h有很重要的临床意义，是药物在体内暴露程度的重要参数，与其疗效和不良反应密切相关。监测MPA-AUC0～12 h对MMF进行个体化给药，可以有效降低药物副作用风险，提高免疫抑制效果[18-19]。但传统方法计算AUC0～12 h采血点多，患者痛苦，故依从性差，监测成本高，费时，且增加医护工作量，临床上难以实施。
　　LSS指的是用有限的采血点数据推导建立数学模型，对所监测药物的药代动力学参数AUC进行估算的一种统计学方法，可用于指导临床合理用药[20-22]。因减少了采血点，故减少了患者的痛苦，提高了患者依从性，相应减少了医护人员的工作，降低了监测和分析成本，节省了时间，同时还可以处理采血点数据缺失的情况。临床上，通过监测AUC作为调整治疗移植患者的给药方案参考的方法已被大量使用。但是，因MMF药代动力学复杂，虽已有针对脏器移植患者预测MPA-AUC0～12 h的数学模型公式[23-24]，但不适用于皮肤科天疱疮患者，而天疱疮患者服用MMF的相关报道国外极少，查阅文献，国内仅见1篇研究报道，且推导模型公式数量较少，时间跨度长，临床应用大量患者依从性差，有漏采的情况[10]。 　　故本研究目的在于擴大推导模型数量，采样点覆盖时间方案灵活，提供多样化模型，用于指导临床个体化给药。本研究显示，随着采样点数量的增多，其拟合的模型的R2逐渐升高，其相关性更高，以此类推;且随着采样点数量的增多，AUC预测值与AUC实测值线性关系更好。共筛选出不同采样点下R2较高的数学模型9个，对此9个模型均进行评价，显示随着采血点个数增加，MPE和MAE越小、±15%预测误差内个数越多，模型的精准度越高。但考虑到增加采血个数后，医护工作、分析、监测成本，实际可操作性及给患者造成的身心财产伤害等因素，故本研究旨在提供可靠的LSS数学模型，同时提供更多LSS模型供临床灵活选用。如果考虑监测成本和准确性，我们推荐3点或4点的采血点模型。
　　本研究目前尚属于国内领先研究，利用数学模型来解决实际临床问题，利用所推导模型为后续天疱疮患者服用MMF期间预测药物药效和不良反应提供的省时省力的解决途径。但因天疱疮患者少见，重症且能接受MMF治疗者更少见。此外，受试患者需多次定时采血，但采血点设计不够密集，样本不够大，故该研究仍需提高并注意可增加采血点来提高所推导模型的精准性，且仍可增加样本量，以达到更优化的模型。
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　　（收稿日期：2019-09-12  本文編辑：祁海文）
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