孕早期补体水平与子痫前期的相关性研究
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[摘要] 目的 探讨孕早期补体水平与子痫前期的相关性。 方法 收集来自绍兴市妇幼保健院 2017年1月～2018年12月的孕妇标本，未患子痫前期孕妇88例，子痫前期孕妇76例，比较两组孕妇在孕早期基础数据和补体水平（C1q、C3、C4和B因子）的差异，并采用多因素非条件Logistic回归分析模型找出影响子痫前期发生的独立危险因素。 结果 两组孕妇比较发现肥胖、慢性高血压、双胎、C1q和B因子之间差异有统计学意义（P<0.05），年龄、初产妇数比例、产前BMI、孕次、产次、收缩压、舒张压、脉压差、心率、2型糖尿病、肾脏疾病、C3和C4等指标差异无统计学意义（P>0.05）。多因素非条件Logistic回归分析模型结果显示，慢性高血压和 B因子是诊断和监测子痫前期的独立危险因素（均P<0.05）。 结论 孕早期，血清C1q和B因子会发生明显降低，同时B因子可以作为辅助诊断子痫前期发生的潜在指标。
[关键词] 孕早期;子痫前期;补体;B因子;C1q
[中图分类号] R714.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）19-0076-04
Correlation between the level of complement in early pregnancy and preeclampsia
WANG Yuejuan ZHANG Tao RUAN Xiulan
Department of Obstetrics， Shaoxing Maternal and Child Health Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China
[Abstract] Objective To explore the correlation between the level of complement in early pregnancy and preeclampsia. Methods Pregnant women specimens from Shaoxing Maternal and Child Health Hospital from January 2017 to December 2018 were collected. There were 88 pregnant women without preeclampsia and 76 pregnant women with preeclampsia. The differences in basic data and complement levels （C1q， C3， C4， and B factors） of pregnant women in the early pregnancy were compared. Multivariate unconditional logistic regression analysis models were used to identify independent risk factors affecting preeclampsia. Results There was a statistically significant difference in obesity， chronic hypertension， twins， C1q and B factors between the two groups of pregnant women（P<0.05）. There were no significant differences in age， primipara ratio， prenatal BMI， the number of pregnancy and birth， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， pulse pressure difference， heart rate， type 2 diabetes， kidney disease， C3 and C4 between two groups（P>0.05）. Multivariate unconditional logistic regression analysis showed that chronic hypertension and factor B were independent risk factors for diagnosis and monitoring of preeclampsia（P<0.05）. Conclusion In the early pregnancy， serum C1q and factor B will be significantly reduced. Factor B can be used as a potential indicator to aid in the diagnosis of preeclampsia.
[Key words] Early pregnancy; Preeclampsia; Complement; B factor; C1q
子痫前期是产科常见的并发症，表现为孕20周以后高血压、蛋白尿、水肿和胎儿生长受限等多器官、多系统功能紊乱综合征[1]。在我国的发病率约为9.4%[2]，至今关于子痫前期的发病机制还尚未完全闡明，是目前医学一直研究的焦点和难点。子痫前期的病因尚不明确，母体对于父系来源的胎盘和胎儿的免疫耐受确实或失衡，从而引起多种免疫反应，是比较公认的病因之一[3-4]。近年来，部分学者认为补体系统的异常激活与子痫前期发病密切相关[3-5]，本文研究未患子痫前期孕妇与子痫前期孕妇在孕早期血清常见的补体水平（C1q、C3、C4和B因子）差异，探讨其在子痫前期发病中的作用，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
所有研究孕妇选自绍兴市妇幼保健院2017年1月～2018年12月住院及门诊的孕妇，共164例，分为两组，其中未患子痫前期孕妇88例，子痫前期孕妇76例。子痫前期诊断按中华医学会2015年关于妊娠期高血压疾病诊断与分类标准[5]。排除标准：孕妇患有以下疾病的排除本研究之外：妊娠期间有心功能不全、恶性肿瘤者;1个月内有全身性感染者;建卡前有服用皮质类固醇激素者。
1.2 方法
1.2.1 数据采集 本研究纳入的所有孕妇均在孕早期建卡时完成基础资料的采集，并抽血分离血清进行补体（C1q、C3、C4和B因子）检测。在住院分娩时根据纳入研究的病例统一查询相关数据：包括基础数据（孕妇年龄、是否初产妇数、产前BMI、孕次、产次、收缩压、舒张压、脉压差、心率、2型糖尿病数比例和肾脏疾病数）和补体检测结果。并录入Excel表。
1.2.2 补体检测方法 补体（C1q、C3、C4和B因子）检测方法采用美国贝克曼AU5800全自动生化分析仪，采用免疫透射比浊法。补体试剂均采用上海北加生化试剂有限公司试剂，采用配套的校准品和质控品，C1q试剂批号为23476和23498，C3试剂批号为39416和30128，C4试剂批号为A123046和A21298，B因子试剂批号为B2132和B2382，所有试剂均在试剂保存有效期内检测。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。将单因素分析中有统计学差异的指標纳入多因素非条件Logistic回归分析模型，探索补体指标在子痫前期发病中的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组孕妇基线资料分析
两组孕妇基线资料比较发现，子痫前期组肥胖数比例、慢性高血压数比例和双胎数比例高于未患子痫前期组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组孕妇在年龄、初产妇数比例、产前BMI、孕次、产次、收缩压、舒张压、脉压差、心率、慢性全身性史、2型糖尿病史、肾脏疾病史、是否双胎）之间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 两组孕妇补体检测结果
两组孕妇补体水平比较，子痫前期组C1q、B因子低于未患子痫前期组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组孕妇C3、C4比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 多因素分析
将上述分析有统计学意义的5个指标：肥胖、慢性高血压、双胎、C1q、B因子纳入多因素非条件Logistic回归分析模型，以子痫前期发生与否为因变量（y=0，1），以所选择的研究因素为自变量，自变量分类和赋值见表3。结果显示，慢性高血压和 B因子是诊断和监测复发性流产的独立危险因素（均P<0.05）。见表4。
3 讨论
子痫前期是妊娠高血压疾病的典型代表，国内外一致认为子痫前期的发病机制复杂多变，并非单一因素学说能够解释，是多种因素多种机制引起的一系列临床症状的综合特征[6]。很多研究[3，6]表明孕妇的BMI、肥胖、贫血、双胎等大约可改变因素，以及既往慢性高血压病史、2型糖尿病病史、既往肾病史、多次妊娠史等不可变因素等均可以影响子痫前期的发生。本研究对建卡时能尽量收集的资料进行分析，发现肥胖、慢性高血压数和双胎与子痫前期的发生密切相关。这些结论与Mol BW[3]和赫英东等[6]的研究有部分重合。
妊娠可以认为是一种同种半异体移植，胎盘母体界面会产生一些免疫系统上的变化来保护胎儿的发育，这种变化在正常妊娠中是适度的[7]。但目前很多研究[8-9]认为，母胎界面的过度免疫损伤或免疫失衡是引起子痫前期发病的一个很重要的原因，并且补体系统的过度激活与子痫前期的发生与发展有很强的联系，因此与补体及其调节因子在子痫前期中的研究也逐年增多。
本研究选用反映补体系统激活经典途径、替代途径的几种补体分子，即C1q、C3、C4和B因子来研究其与子痫前期发生的相关性，评价其对子痫前期的诊断和预测价值。C1q是固有免疫补体经典途径的始动因子补体1（C1）的组成成分，是补体C1的第一组分的第一个反应亚基[10]。有动物实验证明，C1q的缺失或者水平低下，胎儿滋养层异常入侵蜕膜，导致流产、子痫前期、蛋白尿发生等妊娠合并症[11]。B因子是补体旁路活化途径中的一个重要因子，有研究发现B因子活化片段Bb因子在子痫前期的孕妇，在孕20周之前即出现升高[12]。补体C3、C5的激活可能与子痫前期的发生有关，在子痫前期患者的血清中因为补体激活而消耗[11]。
由于妊娠的不同阶段，补体系统的激活水平也不尽相同。本次研究我们选择孕早期建卡时候（孕12周左右）的补体水平来预测其与子痫前期发生的相关性。我们的研究显示，尽管子痫前期的症状还没有表现，但发生子痫前期的孕妇在孕早期补体水平产生了不同程度的减低。在未来的妊娠过程中会发生子痫前期孕妇的C1q和B因子相比不会发生子痫前期的孕妇会产生统计学差异的降低，同时C3和C5水平也会降低，却没有统计学差异。经多因素回归模型发现，B因子可以作为预测子痫前期发生的独立影响因子。
补体系统活化经典途径的代表性因子为C1q，C1q的异常表达可以导致胎盘建立不良，从而成为妊娠期间发生子痫前期的始动性因素[10]。我们的研究发现，子痫前期孕妇血清C1q水平在孕早期会出现更为明显的降低，提示C1q可以作为判断子痫前期发生的一个潜在指标，与国内外一些学者的研究相一致[11-13]。子痫前期C1q水平的降低可能是C1q生成减少，或者补体系统经典途径的激活导致过度损耗有关。但在多因素回归分析中，我们不能发现C1q可以作为预测子痫前期发生的独立危险因素。 很多研究认为孕早期补体C3、C5过度消耗降低可作为子痫前期发生的独立预测因子[10-12]，并且与导致妊娠不良结局的补体相关的炎症事件密切相关[14-16]。理论上认为由于C3、C5的活化消耗，子痫前期的孕妇在早孕期血清C3、C5等会出现较大幅度的减低，但我们在研究中却没有发现这种统计学意义上的差异（P>0.05）。可能的原因是补体激活受多种因素的影响，或者我们选择的研究孕周更为早期有关。
补体的替代途径中，B因子是主要的激活因子之一，其代谢产物主要是Bb因子[17-18]。Lynch AM等[19]研究发现，在发生子痫前期组孕妇在20～26孕周之间Bb因子水平与同期不会发生子痫前期的孕妇相比较，会显著性升高。同时他们在孕15～20周也发现相同的结论，因此他们认为孕妇孕20周之前血浆Bb因子的升高和子痫前期有独立的相关性。因此Bb因子的升高或者血清B因子的减低可能对子痫前期的发生有一定的预测价值[19]。我们本次的研究也证实了这种结论：血清B因子含量相对于对照组有显著性降低，（371.22±89.22）mg/L vs （317.43±90.52）mg/L。
本研究还发现合并肥胖、慢性高血压和双胎也是引起子痫前期的独立因素。近年来，有很多研究[11，12-14，20]也证实了肥胖、双胎等与子痫前期的发生和发展密切相关，而慢性高血压孕妇则更易引起子痫前期的发生。目前肥胖的孕妇逐年增多，其体内存在着的胰岛素抵抗、脂代谢异常、血管内皮功能障碍等均是发生子痫前期的高危风险因素[11，14]，双胎孕妇可能加重妊娠期氧化应激和内皮损伤，从而引起子痫前期[19]。
综上所述，子痫前期是一种与补体系统异常激活有关的炎症性疾病，补体系统的过度活化或活化不良可能造成胎盘建立不良，进而参与子痫前期的发病过程[20]。我们的研究发现，在孕早期，血清C1q和B因子会发生明显降低，同时B因子可以作为辅助诊断子痫前期发生的潜在指标。但本研究也有一定的局限性，仅对现象进行了报道，具体的机制还未有详细阐明，这些需要我们以后进行进一步更为系统的机制研究。
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（收稿日期：2020-04-03）
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