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产后并发血栓性血小板减少性紫癜1例报告及文献复习

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  关键词:产后;血栓性血小板减少性紫癜;血浆置换
  中图分类号:R554.6                                 文献标识码:B                                 DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.065
  文章编号:1006-1959(2019)09-0189-03
  血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是临床罕见的急性严重性疾病,起病急骤,病情凶险,如果不治疗,死亡率高达90%[1]。TTP临床常表现为“三联征”:微血管性溶血性贫血、进行性血小板减少、中枢神经系统症状,或“五联征”:三联征加发热及肾脏损害。TTP病因迄今不明,目前认为可能与感染、妊娠、药物、免疫、肿瘤等因素有关[2]。>70%的TTP病例发生在女性中,其中45%发生在育龄期[3],但目前孕产妇合并TTP国内外报道甚少,临床诊疗中尚未得到足够重视。2017年5月我院产科收治1例产后合并TTP病例,现结合文献复习报道如下。
  1临床资料
  患者26岁,因“停经39周+6天,阴道见红1天”,于2017年5月20日入院待产。孕前无任何急慢性病史。孕期在当地妇幼保健机构定期行产前检查,多次血常规检查均在正常范围,无妊娠合并症及并发症。入院检查:T 36.8℃,P 78次/min,R 21次/min,BP 122/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,无贫血貌,全身体格检查未见异常,宫高34 cm,腹围97 cm,胎心率150次/min。入院常规化验血、尿常规正常,红细胞3.95×109/L,血红蛋白122 g/L,红细胞压积39%,血小板279×109/L,白细胞9.4×109/L,尿蛋白(-),肝肾功能正常。B超:胎儿双顶径9.6 cm,胎盘成熟度Ⅲ级。患者于5月21日自然临产,当天下午因“胎儿宫内窘迫?”行“子宫下段剖宫产术”,手术顺利,分娩一活男婴,术中产妇生命体征平稳,子宫收缩良好,出血200 ml,安全返回病房。
  剖宫产术后前3 d无特殊,血性恶露少,无异味。体温37.2℃。术后第2天复查红细胞3.50×109/L,血红蛋白120 g/L,红细胞压积35%,血小板210×109/L,白细胞13.2×109/L。术后第4天(即发病第1天),患者体温38.5℃,检查咽部无充血,扁桃体无肿大,心肺听诊无异常,双乳房无肿胀,腹部切口无红肿渗液,宫底脐下2指,无压痛,恶露少,无异味。当天复查血常规,红细胞2.80×109/L,血红蛋白91 g/L,红细胞压积25%,血小板6×109/L,白细胞7.23×109/L。追问患者病情,孕前、孕期及产后均无牙龈出血,无鼻出血等出血倾向,全身皮肤未见出血点及瘀斑。术后第5天(即发病第2天)体温波动于37.5~38.5℃,红细胞3.01×109/L,血红蛋白93 g/L,红细胞压积27%,血小板7×109/L,白细胞6.01×109/L,Rous试验(-),Coomb's试验(-)。术后第6天(即发病第3天)患者主诉乏力,体温仍波动于37.4~38.5℃,精神略差,贫血貌,巩膜无黄染,肌肉注射针眼处可见瘀斑,腹部切口愈合良好,宫底脐下3指,无压痛,恶露少,无异味,尿色清。红细胞2.40×109/L,血红蛋白75 g/L,血小板20×109/L,网织红细胞0.20×1012/L,凝血酶原时间和纤维蛋白原均正常。妇科子宫附件彩超未见异常。术后第7天(即发病第4天)患者主诉面部发麻,言语不利,并呈进行性加重,阵发性神志不清,对答不清,情绪烦躁,当晚出现意识不清,呼之不应,体温40℃。急诊头颅CT检查:左侧扣带回区小片密度稍低。进一步头颅MRI:①右侧基底节区异常信号,少许出血可能;②左侧基底节区和双侧半卵圆中心异常信号,急性期脑梗塞。复查乳酸脱氢酶2770 U/L,直接胆红素9.3 μmol/L,总胆红素35.5 μmol/L,尿素氮8.7 μmol/L,肌酐85.7 μmol/L,抗心磷脂抗体(-),风湿免疫全套抗体(-),ADAMTS13活性2.0%(65.0%~135.0%)(<10%提示严重缺乏),ADAMTS13抗体阳性。外周血涂片见红细胞碎片和晚幼红细胞,成熟红细胞大小不等。骨髓穿刺报告:①骨髓细胞增生极度活跃;②粒∶红=0.55∶1,红系统比例增高,以中晚幼红细胞为主,成熟红细胞大小不等,可见红细胞碎片;③血小板少见,巨核细胞易见。
  考虑血小板快速、急剧降低,溶血性贫血进行性加重,于发病第1天血液内科会诊后开始每日地塞米松10 mg以及丙种球蛋白20 g静脉滴注。发病第4天全院大会诊讨论,诊断为“产后血栓性血小板减少性紫癜”,考虑其病情严重,死亡率高,迅速转至本院重症监护病房,行血浆置换治疗,同时加大激素用量,抗生素预防感染,各脏器支持营养治疗。甲基强的松龙口服40 mg,1次/d,地塞米松口服5 mg,1次/d,丙种球蛋白20 g/d静脉滴注,共5 d。在隔日血浆置换2次后,患者逐漸恢复意识,继续以上治疗,随后1周,血红蛋白和血小板逐渐上升,体温逐渐下降至正常范围,术后18 d ADAMTS13活性19.0%(65.0%~135.0%),ADAMTS13抗体:阴性。术后22 d ADAMTS13活性55.0%,ADAMTS13抗体阴性。同时复查外周血涂片:①红细胞大小不等,可见破碎红细胞,占18%;②血小板散在,聚集易见。随后患者转入本院血液内科病房进一步巩固治疗,逐渐延长血浆置换间隔时间,患者生命体征及各项辅助检查指标逐渐恢复正常,于产后1个月康复出院,院外继续药物治疗:甲基强的松龙40 mg/d,每周减2片,最后10 mg维持。出院后定期随访1年,相关化验指标均未见明显异常。   2讨论
  2.1发病机制  TTP属于血栓性微血管病,发病率低,临床罕见。TTP可分为先天性和获得性两大类,先天性TTP与血管性血友病因子裂解酶(vWF-CP)活性缺失有关,该酶又称为ADAMTS13,在TTP发病中起病因学作用,其基因定位于9号染色体长臂(9q34),若其突变,使vWF-CP缺乏,可导致先天性TTP。而获得性TTP患者体内存在抗ADAMTS13抗体,使其活性降低,导致积累过多超大的vWF多聚体,从而触发病理性血小板聚集,形成血小板微血管血栓,导致TTP。获得性TTP可能与感染、妊娠、药物、免疫、肿瘤等因素有关[2,3]。
  2.2临床表现  TTP典型临床表现为:①血小板减少引起的出血:以皮肤黏膜为主,严重者颅内出血;②微血管病性溶血性贫血:不同程度的贫血,外周血涂片中见碎裂的红细胞(头盔状细胞、三角形红细胞、形状扭曲的红细胞)伴溶血的证据(血红蛋白水平降低,幼红细胞增多,网织红细胞数增高,血清乳酸脱氢酶水平增高);③肾脏损害:肉眼血尿不常见,重者因肾皮质坏死最终进展为急性肾功衰;④发热:90%以上患者有发热,在不同病期均可发热,多属中等程度;⑤神经系统改变:包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至昏迷,其特点为症状变化不定,初期为一过性,部分患者可改善,亦可反复发作[4,5]。
  2.3诊断依据  典型TTP确诊需包括临床症状、典型血液变化、ADAMTS13活性明显降低,并排除其他相关疾病。①诊断依据:血小板减少,微血管病性溶血贫血,中枢神经系统异常,具备以上三项合称TTP三联征;②其他诊断依据:肾脏损害,发热,消化系统症状,具备TTP三联征+发热+肾衰竭,称为TTP五联征,即可确诊TTP。建议诊断标准适当放宽,具备TTP三联征即可初步诊断TTP,尽早开始治疗[6-8]。③ADAMTS13活性检测:在少数情况下可检测到ADAMTS13缺乏:血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症,但通常为中度或者轻度缺乏(10%~40%),当血浆酶的活性不能测出或极低时(<10%),一般可以确定有遗传性或获得性TTP[9]。
  2.4鉴别诊断  TTP好发于女性,与妊娠有关的TTP常发生在孕期和产褥初期,占TTP总发病率的10%~25%。临床表现与HELLP综合征(溶血、肝酶升高、血小板减少)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、系统性红斑狼疮(SLE)等疾病相似,有时很难鉴别。
  HELLP综合征同样有可能表现为不适或乏力,右上腹疼痛伴恶心呕吐,血红蛋白进行性下降,网织红细胞增加,外周血涂片见三角形、头盔形红细胞,同时伴总胆红素、间接胆红素增高,肝酶升高。但 HELLP综合征多发生于孕37周前的重度子痫前期患者中,终止妊娠后明显好转。
  溶血性尿毒症综合征(HUS)患者临床表现与TTP相似:严重血小板减少、微血管性溶血性贫血和急性肾功能衰竭,但少有发热及多变性神经系统症状,这是与TTP鉴别的关键。HUS以肾功能异常为主,常有少尿无尿,多死于肾功能衰竭,而TTP患者多死于中枢神经系统病理性损伤。临床上二者表现相似,治疗方法相同,首选血浆置换。
  SLE为自身免疫性疾病,临床上可表现为多脏器功能改变,易与TTP混淆,但SLE自身免疫性抗体检查为阳性,以免疫抑制剂治疗为主。本病例发生在产后,出现发热、进行性血小板减少、微血管性溶血性贫血和精神症状,但肾功能正常,自身免疫性抗体均为阴性,ADAMTS13活性明显下降,故可以临床诊断为TTP,而与其他疾病相鉴别。
  2.5治疗及预后  ①血浆置换:TTP预后差,病程短,不及时治疗病死率80%~90%,自20世纪70年代引入血浆置换疗法后,预后得到显著改变,病死率降低至10%~20%,目前已成为TTP首选的治疗措施[1]。治疗原则是:早期、足量、优质、联合,只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血,不能用其他的疾病解释时,即开始使用。血浆置换疗法每日或隔日进行,直至疾病活动的证据消失,疗程可能需要几天到几周。通过血浆置换,可以去除体内促进血小板聚集物,补充有活性的ADAMTS13;②血浆输注:作为无条件进行血浆置换时的替代治疗,但疗效不如血浆置换。③糖皮质激素:能够稳定血小板和内皮细胞膜,抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用,一直持续到病情缓解,再逐渐减量;④免疫抑制剂:抑制自身抗体产生达到治疗目的;⑤脾切除:去除抗体产生部位,目前较少采用;⑥补充ADAMTS13蛋白。
  妊娠期为持续性高凝状态,明确TTP诊断后,及时给予血浆置换,如治疗效果良好,可根据母体病情进展及胎儿情况综合决定终止妊娠的时机及方式,病情危重者以挽救母体为原则尽早结束妊娠,有存活能力的早产儿需作为高危儿至新生儿科继续观察。分娩时留取脐血行血常规化验,了解血小板情况,产后继续定期复查新生儿血常规。
  妊娠合并TTP的预后取决于诊断和治疗的时机,及时血浆置换、输注血浆并给予相关对症支持治疗,适时终止妊娠,对于预后意义重大。对TTP患者必须严密随访,大多数患者TTP仅为一次性发作,然而也可多次复发,此时需再度行血浆置换疗法。ADAMTS13活性是一个比较理想预后指标。ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高,分别为60%和19%[10]。本例因诊断及治疗及时,患者產后1个月出院,血液内科定期复查至今未见异常。
  需要强调的是,关于TTP患者血小板输注的弊端,输注血小板可加剧微血管血栓性病变,导致临床恶化,因此仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施输注血小板。
  参考文献:
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  收稿日期:2018-12-29;修回日期:2019-1-16
  編辑/王海静
  作者简介:刘燕燕(1982.1-),女,山西临汾人,博士,主治医师,主要从事病理妊娠、妊娠合并血液系统疾病的研究
  通讯作者:冯玲(1963.1-),女,湖北武汉人,博士,教授,主任医师,科主任,主要从事高危妊娠、难产、产前诊断的研究
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