miRNAs与泌尿系肿瘤关系的研究进展

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　　摘要：近年来泌尿系肿瘤呈现逐年递增的模式，肾癌、膀胱癌、前列腺癌为泌尿系常见肿瘤，随着人们生活水平的不断提高及生活习性的改变，其死亡率与发病率亦逐年增加，具体发病机制尚未明确。死亡率和发病率增加也迫使泌尿系恶性肿瘤成为生物分子研究的热门话题。最近研究发现miRNAs与泌尿系肿瘤的发生，发展及预后有重要的价值，可作为泌尿系肿瘤的早期诊断、治疗及预后监测的途径。本文将对其近期国内外研究作一综述，以便提供给相关研究人员为参考。
　　关键词：微小RNA 泌尿系肿瘤;膀胱癌;前列腺癌 ;肾癌;miRNAs
　　中图分类号：R737.1                                 文獻标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.013
　　文章编号：1006-1959（2019）05-0035-04
　　Abstract：In recent years， urinary tract tumors have been increasing year by year. Kidney cancer， bladder cancer and prostate cancer are common urinary tumors. With the improvement of people's living standards and changes in living habits， the mortality and morbidity rate have increased year by year. The pathogenesis is not yet clear. Increased mortality and morbidity also force urinary malignancies to become a hot topic in biomolecular research. Recent studies have found that miRNAs have important value in the occurrence， development and prognosis of urinary tumors， and can be used as a way to diagnose， treat and prognose urinary tumors. This article will review its recent research at home and abroad for reference to relevant researchers.
　　Key words：MicroRNA urinary tumor;Bladder cancer;Prostate cancer;Kidney cancer;miRNAs
　　泌尿系肿瘤是泌尿外科常见疾病，其发生率每年呈递增趋势，严重影响着患者生活质量，早期诊治相当关键，一旦肿瘤转移，可能失去手术机会，威胁患者生命。近年来有大量关于泌尿系肿瘤早期诊断的有效生物标志物和治疗的靶点，其中miRNAs在泌尿系肿瘤中的研究也在迅速发展，并取得了巨大的成就[1]。已有研究证实miRNAs在泌尿系肿瘤中表达失调，是肿瘤的发生发展中重要的调控因子，包括细胞生长、细胞周期控制、细胞凋亡逃避、组织侵袭转移、血管生长和无限复制潜能[2]。miRNAs可能成为新的泌尿系肿瘤诊治和判断预后的标志物。
　　1 miRNAs基因结构的简述
　　第1个miRNA是30多年前Lee等在研究秀丽隐杆线虫体中发现的[3]。随着研究深入，目前为止，几乎在所有植物和动物物种中都发现了miRNAs，人体中已发现的有2042个成熟miRNA，而在小鼠已发现的miRNA约有1281个[4]。miRNAs是一类短的非编码的RNA，是一类在真核生物体内表达的长度为19～25核苷酸长度的非蛋白质编码的RNA，其主要通过与mRNA互补结合并参与基因调控表达，调节其翻译和稳定性，发挥着转录后调节的作用[5]。是蛋白质翻译的关键调节剂，其在细胞的许多关键过程中起重要作用，包括分化，增殖，凋亡和自噬，它们还参与肿瘤发生的各个阶段[2]。新出现的证据表明miRNAs调节参与干细胞功能的关键途径[6]。
　　2 miRNAs基因与肿瘤的生物学特性
　　miRNAs由非编码基因转录，它们的主要作用机制是结合信使RNA（mRNA）的3'非翻译区（UTR），从而阻断翻译或者它们可以增加mRNA不稳定性，促进其降解[7]。随着国内外研究机构对miRNAs的不断深入研究，发现部分miRNAs功能与肿瘤的发生密切相关，它们已被证明在肿瘤的发展中具有重要作用。众多研究显示miRNAs与肿瘤的发生存在密切关联。Asangani IA等[8]的研究显示，miR-21能引诱结肠癌细胞的侵袭和转移本领。Calin GA等[9]发现，约68%的慢性淋巴细胞性白血病患者存在miR-16-1和miR-15-a缺失或表达显著降低，首次证明了miRNAs异常表达在肿瘤发生中的重要。Akkafa F等[10]在随后的研究中发现约一半被注解的miRNAs定位在肿瘤的相关脆性位点上，进一步阐述了肿瘤的发生与miRNAs有直接关系，并证实了miRNAs作为非编码RNA普遍介入肿瘤的产生、成长、侵袭和转移等进程，可作为一种抑癌基因和原癌基因介入肿瘤的产生成长。miRNAs作为抑癌基因在可抑制胃肠道肿瘤及泌尿系肿瘤等的发生。Han X等[11]研究发现肝癌中miR-187可靶向作用于胰岛素样生长因子1受体，可导致肝癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的显著降低。Mir-145在多种肿瘤如膀胱癌（BCa）、前列腺癌、结直肠癌、宫颈癌等发挥重要的抑癌基因作用，可明显抑制肿瘤细胞的侵袭等活性[7，12-15]。另外相关研究[16]表明MiR-92a充当oncomi并直接靶向Wnt/β连环蛋白，PTEN/Akt/FoxO和BMP /Smads相关基因，因此参与结直肠癌的进展。 　　3 miRNAs基因在泌尿系肿瘤表达
　　3.1 BCa相关miRNAs  miRNAs在BCa发生发展的病理过程中发挥重要的调节作用。可作为抑癌基因经由过程负性调理癌基因而施展抑癌效果，也可作为原癌基因施展促癌效果。研究[17]发现，miR-3619-5p在BCa细胞中外源性过表达抑制增殖，迁移和侵袭。此外，裸鼠异种移植模型显示miR-3619-5p抑制BCa细胞生长。并且证明了miR-3619-5p通过在BCa细胞中靶向其启动子而导致p21的活化、miR-3619-5p诱导的生长停滞和转移抑制在BCa细胞中是p21依赖性的。Zhao F等[18]研究miR-133b在BCa中的潜在生物学作用时，发现了miR-133b的表达在BCa组织和细胞系中显著下调（5637和T24），并且与较差的总体存活率相关。研究还发现transgelin 2（TAGLN2）在BCa中被广泛上调，并且TAGLN2的过表达也显著增加了晚期TMN阶段的风险，进一步研究确定miR-133b的上调抑制葡萄糖摄取，侵袭，血管生成，并通过靶向TAGLN2，使集落形成并增强BCa细胞系中的吉西他滨化学敏感性，故结果表明一种新的miR-133b/TAGLN2/细胞周期途径轴控制BCa进展，可能提供潜在治疗靶点的分子机制。Li J等[19]研究显示Gli3对细胞增殖，迁移和EMT进展具有抑制作用，而miR-7-5p通过下调Gli3在BCa中充当肿瘤抑制因子。国外学者研究[20]进一步指出了，miR-302b可作为预测BCa复发的潜在生物标志物，根据RT-qPCR的结果表明miR-302b的表达水平在BCa组织和细胞系中显著降低，用miR-302b模拟物转染后的细胞表现出较低的迁移率，较低的增殖和增加的细胞凋亡，而在抑制miR-302b的表达后获得了相反的结果，预后分析表明，miR-302b低表达的患者复发风险高。Feng C等[21]发现膀胱癌细胞miRNA-556-3p的过表达不仅降低了DAB2IP的表达，而且显著提高了Ras GTP酶活性和ERK1/2磷酸化水平，表明DAB2IP是miRNA-556-3p的直接靶标，miRNA-556-3p通过靶向DAB2IP在BC的肿瘤发生和转移中起肿瘤启动子的作用。此外，miRNA-556-3p介导的DAB2IP抑制通过Ras-ERK途径的部分激活而发挥致癌作用。
　　3.2前列腺癌相关miRNAs  前列腺癌（PCa）是世界上男性最常见的癌症类型之一，也是全球男性死亡的第5大疾病。miRNA在PCa的发展中起关键作用，是PCa的潜在标志物。Dybos SA等[22]研究诊断PCa更精确诊断的标记物时，通过血清样品的miRNA测序，检测到PCa和健康对照患者中一些miRNA的显著表达，显示miR-148a-3p在患有PCa的男性中上调，并且与健康对照相比，miRNA在PCa患者中差异表达，结果还显示miR-148a-3p位于前列腺组织中。miRNA是小的非编码RNA，其负调节基因表达并影响PCa的生长和进展。Meng FJ等[23]研究发现miR-564在PCa细胞中失调，并在PCa细胞增殖、细胞周期进程、细胞侵袭和迁移中起到抑制剂的作用，此外，在研究中首次报道，表明MLLT3是miR-564的直接靶，MLLT3（也称为Af9）是一种原癌基因，最初报道在白血病中，其表达的调控仍未完全阐明，MLLT3的上调减弱了miR-564对PCa细胞能力的影响，故miR-564通过靶向MLLT3抑制PCa的增殖和转移。Zhiping C等研究[24]提出miR-181a的过表达促进了PCa细胞的迁移和侵袭。此外，观察到miR-181a的过表达有助于前列腺癌细胞的上皮至间充质转换表型：上皮标记物，E-钙粘蛋白被下调，并且间充质标记物，N-钙粘蛋白，波形蛋白和蜗牛被上调。相关研究[25]指出，来自PCa患者的血清中miR-9-3p，miR-330-3p-3p和miR-345-5p显著过表达，在不同疾病类别之间未观察到差异性表达。然而，与其他组相比，雄激素剥夺治疗（ADT）后缓解的患者似乎具有显著更低的miR-345-5p水平。上述研究表明miRNAs可能调控着PCa的的发生。另外Magee RG等[26]研究指出，前列腺癌中miRNA异构体somiRs能在大量前列腺癌患者中检测到，miRNA异构体somiRs是否能作为前列腺癌患者的生物学标志物，仍需要通过更多的研究加以证明。
　　3.3肾细胞癌相关miRNAs  肾细胞癌（RCC）是成人肾脏中最常见的实体癌，其中大多数RCC病例被意外检测到。miRNAs在调节基因表达方面已被确定为关键的生物调节剂[27]。其在调控肾细胞癌的产生和发展过程当中，可抑制肾细胞癌的发展及转移。Wang M等[28]應用qRT-PCR测量透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和邻近非癌组织中miR-137的表达，研究结果发现相对于相应的非癌组织，ccRCC组织中miR-137显著下调，同时ccRCC细胞中的异位miR-137表达导致细胞生长和侵袭以及凋亡诱导的抑制，相反，miR-137的敲低增强了增殖和侵袭，抑制了细胞凋亡。Wang C等[29]研究指出，miR-30a-5p是microRNA-30家族（miR-30）的成员，通过负向调节葡萄糖调节蛋白78（GRP78），可抑制肾细胞癌的生长和存活。Song H等[30]研究提出，miR-613作为肿瘤抑制剂起作用，通过靶向和抑制FZD7抑制RCC细胞增殖和侵袭，提供对RCC发病机理和RCC潜在治疗靶标的新见解。与此同时，miRNAs也可促进肾细胞癌的增值及侵袭。Yang F等[31]新研究描述了miR-543的过表达促进了RCC的增殖和侵袭，而miR-543的抑制具有相反的作用，表明miR-543可作为治疗RCC的潜在治疗靶标。Lai Y等[32]研究使用逆转录-定量聚合酶链反应（RT-qPCR）分析了RCC组织和细胞系中miR-181a-5p的表达水平，与邻近的正常肾组织和正常肾细胞系相比，miR-181a-5p的表达在RCC组织和细胞系中上调，此外miR-181a-5p过表达可抑制786-O和ACHN细胞的凋亡，此外还能增强体外786-O和ACHN细胞的增殖，迁移和侵袭能力，从而提示miR-181a-5p可能在RCC中起癌基因的作用。 　　4 miRNAs基因在泌尿系腫瘤诊断、治疗及预后监测
　　BCa是最常见的泌尿生殖系肿瘤，发病率高，复发率高，死亡率高，故早期诊治很重要，可提高患者存活率。研究[33]显示，通过使用定量实时PCR方法检测膀胱肿瘤患者血标本3种靶miRNA（miR-92a，miR-100和miR-143）的表达，发现其水平叫正常降低，进一步证实了这3种miRNA可能是临床检测BC的新型循环生物标志物。Feng Y等[34]研究指出，miR-19a在膀胱癌组织中显著上调，高水平的miR-19a与更具侵袭性的膀胱癌表型相关。同时，miR-19a功能的获得或丧失表明miR-19a可促进膀胱癌细胞的细胞生长，此外，对膀胱癌患者血浆中miR-19a表达的研究表明miR-19a在膀胱癌患者血浆中也增加，强烈支持miR-19a可被发展为膀胱癌的潜在诊断标志物，提示miR-19a对膀胱癌具有潜在的诊断及预后监测价值。
　　PCa是泌尿常见的恶性肿瘤之一，提高精准诊断及治疗仍是临床研究的热点。Zheng H等[35]研究中从PCa患者血清和肿瘤样品中提取miRNA，进行RT-qPCR以检测miR-301a，为了解miR-301a的分子作用，研究者在BPH和DU-145细胞系中进行了细胞活力、Western印迹、启动子分析、过表达和沉默研究，MiR-301a在CaP患者的血清和肿瘤组织中均显示出更高的表达，从而得出miR-301a可作为前列腺癌的诊断及预后监测的标志物。有研究提出了PCa患者和健康对照的血清样品中miRNA表达的差异，通过原位杂交在前列腺组织中尝试检测感兴趣的miRNA，监测到miR-148a-3p在患有PCa的男性中表达上调，故miR-148a-3p同样可作为前列腺癌的诊断及预后监测的标志物。
　　RCC同样为泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，有研究显示[36]，肾细胞癌细胞中miR-29家族调节的47种可能的靶基因。在miR-29家族的靶标中，10个基因（ADAMTS14，TRIB13，SERPINH1，FCGR1B，COL1A1，LAIR2，WISP2，TREM1，TNKS1BP1和GBP2）的高表达预测患者预后不良。SERPINH1接受miR-29家族调控，其在肾细胞癌手术标本和酪氨酸激酶抑制剂失败尸检标本中检测到其过表达。SERPINH1的高表达与肿瘤分期，病理分级和预后不良显著相关。Pan X等研究[37]提示在RCC组织和RCC细胞系中观察到miR-572的表达上调，miR-572促进786-O和ACHN细胞增殖和迁移，抑制早期凋亡，在Cox比例风险回归分析中，单变量和多变量分析的结果表明，与高表达miR-572的患者相比，下调miR-572的患者的总生存期更长。提示肿瘤致癌基因miR-572是RCC诊断，治疗和预后的潜在生物标志物。Pan X等[38]研究发现miR-566在RCC组织样品和肾癌细胞系中表达上调，促进细胞增殖，迁移并抑制786-0和ACHN细胞系中的细胞凋亡，通过Cox比例风险回归分析和Kaplan-Meier生存曲线表明miR-566患者的低表达具有显著更长的总体存活，从而提出癌基因miR-566不仅是诊断的潜在生物标志物，也是RCC预后的潜在生物标志物。
　　5总结与展望
　　miRNAs作为基因表达的重要调节因子，在泌尿系肿瘤中存在表达，具有潜力成为新的肿瘤生物标志物和治疗的靶点。但仍有许多机制尚未清楚，需要破解，如许多miRNAs 的结构功能及作用机制尚不清楚，miRNAs与目标基因的调控途径，miRNAs与泌尿系肿瘤的转移、侵袭之间的关系等都需进一步研究。未来仍需通过大量研究探索miRNAs在调控不同种类的泌尿系肿瘤发生与发展中的信号通路及相互作用的机制，miRNAs有望在泌尿系肿瘤的早期诊断、基因治疗及预后评估方面发挥重要作用。
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　　收稿日期：2018-12-10;修回日期：2018-12-23
　　編辑/肖婷婷
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