药用昆虫抗肿瘤机制的研究进展

来源:用户上传      作者:檀军 田莹 蔡仁莲 郭建军

　　摘要：恶性肿瘤是危害人类健康的难题，肿瘤防治的关键手段之一是抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡。虽然目前的抗肿瘤药物对大多数肿瘤有一定疗效，但仍存在着严重的副作用。药用昆虫抗癌具有高效、低毒的特点，本文通过归纳各类昆虫抗肿瘤机制，为开发安全、有效、拥有自主知识产权的抗肿瘤新药提供依据和材料，同时本研究也可为其他药用昆虫资源的研究和开发提供参考。
　　关键词：药用昆虫;抗肿瘤;机制;进展
　　
　　恶性肿瘤是威胁人类健康最为严重的疾病之一，世界卫生组织（WHO）发布的《2018年全球癌症报告》显示，2018年，全世界平均每年因恶性肿瘤死亡的人数高达960万，新发病例约为1810万例（Bray et al.，2018）。
　　目前常用的癌症治疗方法有手术疗法、放射疗法、化学药物疗法等。其中化疗药物在治疗癌症中起了很大作用，但副作用较大，给患者造成了极大的痛苦。中医治疗癌症受到中外学者的广泛重视，发掘传统中医药资源，已成为我国抗肿瘤新药筛选研究的重点之一。近年来，抗癌药用昆虫的研究逐渐受到学者的广泛重视，研究表明，昆虫类提取物在治疗癌症的同时还具有减小不良反应及综合调理的特点（Winkler et al.，2014），本文对抗癌类昆虫的抗癌机制作系统介绍。
　　1 抗肿瘤药用昆虫主要种类
　　1.1 芫菁类
　　芫菁类入药的主要是南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黄黑小斑蝥（Mylabris cichorii Linnaeus）等种类的干燥体，其主要成分斑蝥素和斑蝥素衍生物，对白血病、肝癌、胆囊癌、肺癌等都具有抑制作用（Xu et al.，2018）。
　　1.2 蜂类
　　蜂类是指膜翅目蜜蜂科、胡蜂科等种类的昆虫，其体内的蜂毒及体外分泌物蜂胶均可入药，对白血病和肝癌细胞的增殖具有抑制效果（Khusro et al.，2018）。
　　1.3 美洲大蠊
　　美洲大蠊（Periplaneta americana），俗称“蟑螂”，具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、增强肌体免疫力等作用（Zhao et al.，2017;欧红利，2017）。
　　1.4 蛴螬
　　蛴螬为鳃金龟科昆虫大黑鳃角金龟（Holotrichia diomphalia Bates）的干燥幼虫。可用于折损淤痛、破伤风、喉痹、目翳等病症，与其它中药配伍治疗各种腹腔肿瘤、喉癌、子宫癌、卵巢癌等，对人胃癌MGC803细胞株具有诱导凋亡作用（Hong et al.，2019）。
　　1.5 家蝇幼虫
　　家蝇（Musca domestica）果蝇、绿蝇、麻蝇和家蝇血淋巴中存在多种活性物质（Chu et al.，2019），研究证明家蝇体内的血淋巴对一些细菌、病毒、肿瘤、真菌和寄生虫等具有杀伤抑制作用。
　　2 药用昆虫的抗肿瘤机制
　　2.1 细胞周期阻滞
　　斑蝥素可影响有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路，引起细胞周期G2/M的阻滞（Xu et al.，2018）。虫草素能提高大肠癌细胞中p21WAF1 蛋白水平，激活JNK信号转导通路，引起细胞阻滞（Lee et al.，2010）。蜂毒素可分别使肝癌细胞BEL7402、HepG2阻滞于S期与G1期，使SGC7901细胞阻滞于G2/M期（Zhang et al.，2014）。
　　2.2 抑制蛋白激酶活性，干扰其信号转导途径
　　虫草素通过激活腺苷A3受体和激活Wnt信号通路中糖原合成激酶（GSK3β）抑制人早幼白血病细胞的生长（Bi et al.，2018）。
　　2.3 抗肿瘤细胞侵袭和转移
　　斑蝥素可下调NFKB（P65）蛋白表达及FAK磷酸化水平，上调FAK表达，调控肿瘤侵袭转移相关基因VEGF的转录表达，减少肿瘤侵袭和转移的发生（Xu et al.，2018）。
　　2.4 调控细胞凋亡相关的信号通路
　　2.4.1 线粒体途径
　　去甲斑蝥素可通过线粒体途径诱导前列腺癌细胞凋亡（Yang et al.，2016）。家蝇幼虫血淋巴可以抑制肝癌细胞线粒体的能量合成（Chu et al.，2019）。
　　2.4.2 细胞膜途径
　　柞蚕抗菌肽D可使细胞内钙离子外流，抑制细胞生长（张卫民等，1998）。家蝇幼虫血淋巴可使细胞膜的通透性增高（文彩虹，2004）。
　　2.4.3 调节信号转导通路中的关键酶
　　斑蝥素可通过抑制脂肪酸β氧化、抑制电子传递链中复合体成分以及ATP合成酶基因表达、抑制在细胞内能量代谢中易位酶的表达，诱导癌细胞凋亡（Xu et al.，2018）。
　　2.5 增强机体自身免疫力
　　蜂胶乙醇提取液（EEP）可改善免疫功能低下小鼠的体液免疫功能（Sameni et al.，2016）。斑蝥酸钠具有升高白细胞的作用（Xu et al.，2018）。美洲大蠊精制物CⅡ3及HFDT1可以增强荷瘤小鼠免疫器官功能、增强外周血免疫细胞数量与免疫球蛋白水平（Zhang et al.，2016）。
　　3 讨论
　　恶性肿瘤本质上是一种基因病。目前，随着肿瘤分子生物学研究技术在肿瘤治疗中的逐渐深入，细胞信号转导通路的研究为肿瘤新疗法和药物的筛选提供了新的思路和作用靶点，以纠正信号转导异常为目的抗肿瘤天然产物筛选已成为近年来的研究热点。虫类中药是天然的药物宝库，其在治疗恶性肿瘤中应用较多，但大多数中药的抗肿瘤机制尚不明确。采用药物化学方法筛选、分离抗肿瘤活性成分，并采用分子生物学技术研究其抗肿瘤信号转导机制，是抗肿瘤新药筛选的重要手段（Shriram，2019），但其靶向性有待深入研究，在未來研发阶段，可根据虫类中药的抗肿瘤机制，对活性成分进一步改进，增加靶向性功能，减小或避免损害正常细胞组织，发挥昆虫中药在抗肿瘤中的优势，使昆虫中药在肿瘤治疗中发挥重要作用。 　　参考文献：
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　　资助项目：国家自然科学基金（81803968）
　　作者简介：檀军（1988），男，汉族，安徽望江人，在读博士，讲师，研究方向：组织学与胚胎学，资源昆虫及其利用。
　　*通讯作者：郭建军（1974），男，汉族，山东青岛人，博士，教授，博士生导师，研究方向：资源昆虫及其利用。
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