针灸抗肿瘤机制研究进展

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　　摘要 通过分析针灸防治肿瘤的实验研究文献，归纳总结近15年针灸抗肿瘤的实验研究，从不同角度探讨针灸抗肿瘤机制以及针灸抗肿瘤机制研究中仍然存在的问题，为进一步的深入研究提供依据。通过计算机对中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（WF）和维普数据库中针灸抗肿瘤实验研究的相关文献进行检索和整理，共纳入相关文献22篇。现有的实验研究主要有针灸改善免疫功能、针灸拮抗肿瘤的基因突变、针灸加快肿瘤细胞凋亡、针灸延缓肿瘤细胞的生长等方面。目前的针灸抗肿瘤机制主要从针灸改善免疫功能、针灸拮抗肿瘤的基因突变、针灸加快肿瘤细胞的凋亡、针灸延缓肿瘤细胞的生长等方面进行研究。
　　关键词 针灸;肿瘤;机制;免疫功能;拮抗突变;细胞凋亡;肿瘤坏死因子;细胞周期
　　Abstract This paper summarized the experimental research of acupuncture and moxibustion on anti-tumor in recent 15 years by analyzing the literature of experimental research on acupuncture and moxibustion in preventing and treating tumor，and probed into the mechanism of acupuncture and moxibustion anti-tumor from different aspects.At the same time，the existing problems in the study of anti-tumor mechanism of acupuncture and moxibustion were discussed in order to provide the basis for further study.22 relevant papers were collected from CNKI，Wanfang Data Knowledge Service Platform（WF）and VIP Citation Databases for the analysis of experimental research on acupuncture and moxibustion therapy.According to the literatures searched，the existing experimental studies mainly include acupuncture and moxibustion to improve immune function，acupuncture and moxibustion to antagonize gene mutation of neoplasm，acupuncture and moxibustion promote the decay of tumor cells，acupuncture and moxibustion to delay the growth of tumor cells，etc.The mechanism of acupuncture and moxibustion against tumor mainly includes improving immune function，antagonizing gene mutation of tumor，accelerating apoptosis of tumor cells and delaying the growth of tumor cells by acupuncture and moxibustion.
　　Key Words Acupuncture; Tumor; Mechanism; Immunologic function; Antagonistic mutation; Apoptosis; Tumor necrosis factor; Cell cycle
　　中圖分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.060
　　肿瘤是严重威胁人类身心健康的一类疾病。目前，全世界肿瘤的发病率和死亡率不断攀升，其治疗方法包括手术、放疗、化疗、免疫治疗、生物治疗等，而目前提倡综合治疗，即在原有传统治疗方法上运用针灸、中药、心理治疗等其他疗法，而针灸在防治肿瘤方面具有极大的优势，作为抗肿瘤辅助治疗手段，具有作用广泛、安全有效、实用易操作的特点[1]。但目前对于针灸防治肿瘤的机制研究总结归纳较少，我们通过对近些年来针灸抗肿瘤的机制研究进行归纳分析，为针灸抗肿瘤提供更科学的依据，为针灸抗肿瘤的广泛应用提供坚实基础。
　　1 针灸调节免疫功能
　　1.1 针灸对肿瘤免疫抑制的调节作用
　　人体的免疫系统具有免疫监视、防御和调控作用。恶性肿瘤为逃避免疫系统的作用，常常产生或分泌一些免疫抑制物质，以期肿瘤细胞的正常生长和增殖。针灸具有良好的双向调节作用，可明显改善免疫功能[2]。裴建[3]研究表明，艾灸疗法产生的信号，可以导致大脑皮质IL-1、IL-2、IL-6mRNA的改变，导致相应的和免疫抑制效应相关的特异蛋白表达，从而作用在免疫靶细胞所引起的相关细胞因子表达的改变，尤其是肿瘤免疫相关最重要的调节因子IL-2和IL-2Rα、β、γ各亚基以及IL-2R介导的信号转路途径中的表达，进而调整免疫网络，正向调节肿瘤免疫抑制状态。研究表明，针灸调节肿瘤免疫抑制效应可能与下调荷瘤小鼠脾淋巴细胞Foxp3mRNA、Stat5amRNA、Stat5bmRNA表达及胸腺Foxp3mRNA表达有关[4]。
　　1.2 针灸调节细胞免疫 　　细胞免疫是人体自身免疫机制中的主要免疫反应，T细胞和NK细胞参与免疫过程，巨噬细胞也共同发挥作用[5]，恶性肿瘤患者自身的免疫功能较弱，与T细胞、NK细胞、巨噬细胞等在免疫过程中发挥主导作用的细胞和其亚群的比例和数量失调有关，而针灸可以减轻或者拮抗药物对免疫细胞的破坏作用，在一定程度上可以调节细胞免疫。
　　Johnston等[6]总结了目前对针灸机制的科学认识，回顾了NK细胞与针灸的关系，提出了“针灸免疫增强假说”，NK细胞激活细胞因子，参与特定的NK细胞受体，内源性增强抗癌免疫功能。吴滨等[7]探讨针刺在调节细胞免疫功能中的作用，观察针刺治疗对T淋巴细胞亚群（CD3-、CD4）水平的影响和恶性肿瘤患者外周血中CD8、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）和β-内啡肽（β-EP）。结果表明，β-EP通过增加T淋巴细胞亚群、降低sIL-2R而增强患者的免疫功能，这种作用可能是通过阿片受体介导的。上述结果表明通过这种方式针灸疗法可以提高患者的细胞免疫功能，提高人体的抗癌功能。闫亚南[8]研究发现直接灸和隔姜灸肝腧穴均可以提高CD3+和CD4+T细胞的水平，使细胞毒性CD8+T细胞的水平下降，促使CD4+/CD8+的比值接近正常范围，改善机体的免疫状态。
　　1.3 针灸对体液免疫的调节作用
　　机体的抗肿瘤免疫过程中，体液免疫起着重要作用[5]，针灸可以调节肿瘤患者的体液免疫功能，主要是对肿瘤患者体内免疫球蛋白的调节。
　　通过对肺癌手术患者进行针刺改善免疫功能的研究发现，针药组患者和全麻组患者IgG，IgA在术前及术后第2次化疗前虽然均在正常值范围之内，但针药组患者在术后第2次化疗前IgG，IgA均比术前有明显提高[9]。说明针刺能提高患者的免疫功能。赖敏等[10]采用Walker-256细胞株复制种植性Wister大鼠肝癌、胃癌、皮下瘤模型研究针刺治疗肿瘤的效应及作用机制，研究发现电针组肿瘤体积显著低于其模型组（P<0.01）.针刺组外周血IgG、IgM、C3水平較其模型组显著增高（P<0.05，P<0.01），与模型组比较，IgA、C4水平增高不明显（P>0.05）。通过研究可以证明电针“足三里”“合谷”“三阴交”能提高大鼠Walker-256肝癌、胃癌、皮下瘤的免疫功能，抑制其肿瘤的生长。
　　1.4 针灸调节细胞因子
　　细胞因子是生物体内的一大类内源分子，由内外环境刺激机体时产生，在机体的免疫应答过程中充当效应分子，机体免疫的过程中不仅在免疫系统内部进行信息传递，而且在免疫系统和其他系统之间进行信息传递。针灸通过对肿瘤免疫相关的细胞因子进行调节，增加机体的免疫功能，进而提高机体的抗肿瘤功能。裴文娅[11]对非小细胞肺癌患者的研究发现，火针四花穴升高非小细胞肺癌患者血清中IFN-γ水平，降低IL-4水平，从而调节Th1/Th2平衡，同时降低MMP-9/，TIMP-1水平，调节MMPs/TIMPs平衡，从而抑制肿瘤的侵袭转移。白细胞介素-2是一种重要的免疫调节剂，它对于增强免疫细胞活性，诱导LAK细胞，调节T、B细胞效应有着重要的作用。卞镝[12]研究发现，针刺治疗可以改善癌痛患者的淋巴细胞免疫功能低下，可以直接或者间接治疗肿瘤患者的癌性疼痛，针刺可以调节白细胞介素-2和白细胞介素-2受体的阳性表达率，同时促进β-内啡肽的合成与分泌。细胞免疫功能的正向调节可能改善患者癌性疼痛的阵痛起效时间和持续时间，并且改善患者的生命质量。研究发现，针刺膻”、双侧足三里、双侧太冲可通过调节乳腺组织中血管内皮生成因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达来达到治疗目的[13]。
　　2 针灸拮抗肿瘤的基因突变
　　肿瘤的发生常与相关的基因突变有关[14]，这些相关的突变基因可以引起其编码的蛋白质的结构或数量的改变，相关基因本有的功能丧失。针灸具有抑制肿瘤生长的作用，可通过影响抗肿瘤药物在体内的分布，延长药物作用时间而增加抑瘤作用[15]。张世敏等[16]通过对鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验，染色体畸变试验表明针刺足三里、艾灸关元穴，具有良好的抗突变作用。
　　γ-谷胺酰转肽酶（γ-GT）是催化谷胱甘肽和相关分子发挥转肽作用和水解作用的关键酶，参与生物转化、核酸代谢和肿瘤形成[17-18]。而且血清中γ-GT水平是氧化应激的重要生物标志物，与细胞外组织微环境的炎性反应有关[19]。刁灿阳[20]通过研究艾灸对HCC癌前病变大鼠相关凋亡基因的影响，发现HCC癌前病变大鼠通过针灸治疗在中晚期体质量有较明显的增加作用，γ-GT和GST在血中的活性通过艾灸的作用明显降低;相关凋亡基因C-myc和N-ras、突变型p53和Bcl-2的异常表达也明显减少。
　　3 针灸加快肿瘤细胞的凋亡
　　3.1 针灸调控肿瘤凋亡相关基因
　　肿瘤的发生，是机体细胞增殖和分化的异常，也是细胞凋亡的异常。异常的调控基因和异常的细胞凋亡过程在一定程度上使得细胞的生态平衡紊乱，进而促进了肿瘤的发生和发展。癌基因有两类：一类反转录病毒的基因组中携带的可使宿主细胞癌变的基因，称为病毒癌基因;另一类原癌基因，是存在于动物基因组中的癌基因，也称为细胞癌基因[21]。凋亡机制的改变与肿瘤的发生相关，在细胞的凋亡过程中癌基因和抑癌基因共同发挥作用。Bcl-2是一种癌基因，在肺癌细胞中大量表达，而p53作为抑癌基因，野生型p53基因有明显的抑癌作用，可以明显减缓细胞向恶性的转化，但是突变的p53基因则不具有显著的抑癌作用，不能减缓细胞的恶性转化。成泽东和陈以国[22]通过对针刺联合紫杉醇对Lewis肺癌小鼠的治疗，表明针刺、紫杉醇、针刺联合紫杉醇均可降低肺癌组织中Bcl-2蛋白表达，而针刺联合紫杉醇作用最明显，说明针药联合可协同降低Bcl-2蛋白表达。
　　3.2 针灸调控肿瘤坏死因子 　　细胞凋亡是正常生物机体的一种基本生物学现象，在生物体进化、内环境稳定及多系统发育中与细胞增殖、分化和衰老起着互补与平衡的作用。Fas是一种细胞表面受体，属于肿瘤坏死家族。李岩等[24]研究发现针灸后的大鼠“针灸血清”可以促进乳腺癌MCF-7细胞的凋亡，其作用过程可能是针灸腧穴后，机体进行内在调节，促进血清中fas的表达，从而加速乳腺癌MCF7细胞凋亡，进而抑制肿瘤细胞的生长。张书卿等[25]研究发现，顺铂联合针灸治疗能够明显降低晚期肺癌患者的血清CSF、TNF-α与IL-2水平，可提高患者的免疫功能和临床疗效。
　　4 针灸减缓肿瘤细胞生长
　　4.1 针灸影响肿瘤细胞的生长周期
　　细胞的生长周期是细胞生命活动的基本过程，指的是从细胞的分裂结束开始直到下一次细胞分裂结束为止的整个过程[23]。细胞周期的2个主要事件，一个是DNA合成，另一个是细胞分裂。李岩等[24]等通过观察针灸对乳腺癌细胞凋亡及细胞周期的影响，发现同正常的对照组进行比较，MCF7细胞的S期百分率明显降低，G2M期百分率也明显降低，说明针灸血清能抑制乳腺癌MCF7细胞生长。针灸可以调节这种不正常的细胞周期状态，加速G1期细胞向S期细胞、G2期细胞向M期细胞的转化，从而提高机体细胞抗损伤能力和修复能力[26]。
　　4.2 针灸改变肿瘤细胞的细胞核蛋白
　　增殖细胞核抗原（PCNA）一种多聚酶辅助蛋白，存在于细胞核内，此蛋白的合成和表达都与细胞的增殖密切相关[27]，此蛋白的表达水平是可以反映细胞增殖的一种重要指标。实验发现大量的棕黄色染色的PCNA是蛋白存在于模型细胞核内，艾灸组PCNA的阳性细胞却减少，表明艾灸作用于肿瘤细胞的机制可能与细胞核内蛋白PCNA相关[28]。
　　4.3 针灸有助于减少自由基和加强机体的抗氧化功能
　　自由基指游离存在，带有不成对电子的分子、原子或离子[29]，自由基在机体代谢过程中通过氧化还原反应而产生，机体自由基生成过多，或者清除下降时，过多的自由基通过诱发生物膜内不饱和脂肪酸过氧化，进而导致脂质的过氧化反应，在机体的酶促反应过程中导致体内生物膜的变性及生物蛋白的变性，导致肿瘤等多种疾病的发生和发展。施茵[30]试验表明针灸能提高荷瘤小鼠的红细胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，进而增强集体的抗瘤能力。
　　5 小结
　　针灸抗肿瘤机制的研究主要是在针灸改善免疫功能，针灸拮抗肿瘤的基因突变，针灸加快肿瘤细胞的凋亡，针灸延缓肿瘤细胞的生长等方面。随着现代分子生物学，细胞学，基因组学等学科和现代技术手段的发展，针灸抗肿瘤的机制研究不断出现新思路。针灸抗肿瘤的机制研究也从免疫调节机制逐步涉及到细胞和基因水平。目前的实验研究依然存在很多不足，从检索的文献来看，大部分的机制研究仍然集中在免疫功能的机制研究，细胞水平，分子水平，基因水平虽有涉及，但是研究较少且不深入，而且实验依然以针灸对肿瘤的量效研究为主，很少有对肿瘤内在机制、通路的探讨与研究。在针灸治疗肿瘤的选穴上缺乏规范性，选穴多以临床经验或提高机体免疫的穴位，即为提高人体正气的穴位为主，较少考虑整体脏腑辨证取穴。因此，在今后的研究中，应多从信号通路等方面，利用现代生物学及科学技术，更深层次地探讨针灸对肿瘤的效应机制，以便更好地为临床治疗提供理论基础和系统而规范的治疗方案。
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　　（2018-05-05收稿 責任编辑：杨觉雄）
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