miR-200c与卵巢癌关系的研究

来源:用户上传      作者:

　　摘要：卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，病死率较高。MicroRNA （miRNA）是一类广泛存在于真核生物中的非编码RNA（ncRNA），其通过靶向结合蛋白编码基因的3'UTR序列，参与基因表达调控。miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，与卵巢癌发展、转移、耐药及预后密切相关，其中研究证实miR-200c是多种肿瘤的潜在转移相关因子，在卵巢癌中的作用也受到广泛关注。本文从miRNA的形成、生物学功能、miR-200c在卵巢癌中的表达、对卵巢癌侵袭转移的影响及其对卵巢癌化疗的影响作一综述。
　　关键词：卵巢癌;miRNA;miR-200c;侵袭转移;化疗耐药
　　中图分类号：R730                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.016
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0053-03
　　Study on the Relationship Between miR-200c and Ovarian Cancer
　　WEI Qi-qi1，2，ZHANG Ying1
　　（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;
　　2.Department of Obstetrics and Gynecology，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，
　　Guangdong，China）
　　Abstract：Ovarian cancer is one of the common malignant tumors in women， with a higher mortality rate. MicroRNA （miRNA） is a type of non-coding RNA （ncRNA） widely found in eukaryotes. It is involved in gene expression regulation by targeting the 3'UTR sequence of a gene encoded by a binding protein. The miR-200 family includes miR-200a， miR-200b， miR-200c， miR-141， and miR-429， which are closely related to the development， metastasis， drug resistance， and prognosis of ovarian cancer. Studies have confirmed that miR-200c is a tumor The role of potential metastasis-related factors in ovarian cancer has also received widespread attention. This article reviews the formation of miRNA， its biological functions， the expression of miR-200c in ovarian cancer， its effect on ovarian cancer invasion and metastasis， and its effect on ovarian cancer chemotherapy.
　　Key words：Ovarian cancer;miRNA;miR-200c;Invasive metastasis;Chemoresistance
　　卵巢癌（ovarian cancer）是女性中第5大常见癌症，在女性生殖系统肿瘤中发病率次于子宫颈癌、子宫内膜癌，但其病死率极高[1，2]。根据国际妇产科联盟分期方法，卵巢癌早期患者（Ⅰ～Ⅱ期）的5年生存率可高至80%，而晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者仅为20%[3]。缺乏典型症状，难以早期诊断是其死亡率高、生存率低的主要原因[4]。MicroRNA （miRNA）是一类非编码单链小分子RNA，可以参与基因转录调控，从而影响肿瘤的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为[5]，最早在线虫中被发现[6]，大量的研究表明，miRNA的失调与许多人类疾病相关，其中包括恶性肿瘤。miR-200是miRNA研究较深入的一个部分，包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429，miR-200家族不仅对肿瘤的增殖、侵袭有重要影响，同时还在肿瘤细胞对化疗的敏感性的作用靶点中有重要影响[7]。有研究发现[8]，miR-200c在腫瘤的发生发展过程中具有促癌或抑癌基因作用，且与卵巢癌密切相关。本文从miRNA的形成及生物学功能、miR-200c在卵巢中的表达、对卵巢癌侵袭转移及卵巢癌化疗的影响进行综述，旨在为卵巢癌的诊断与治疗提供参考。
　　1 miRNA的形成 　　miRNA是一类内源性的、长度约20～24个核苷酸的非编码单链小分子RNA[5]。miRNA存在3种形式，最原始的状态是pri-miRNA，长度大约为300～1000个碱基;pri-miRNA经过Dicer酶酶切后，形成pre-miRNA即miRNA前体，长度大约为70～90个碱基;pre-miRNA再经过一次Dicer酶酶切后，最终形成长度为20～24个碱基的成熟miRNA。miRAN在基因位置及序列上呈现出高度的保守性，这种高度的保守性与其生物学功能有着密切的关系。
　　2 miRNA的生物学功能
　　miRNA可以通过碱基序列互补的方式结合到靶mRNAs的3'非翻译区（3'UTR），形成RNA诱导的沉默复合物，诱导靶mRNA的降解和翻译抑制。其与miRNAs的结合既可以一对多，也可以多对一。据预测，miRNA约调节着人类1/3的基因。决定靶miRNA最终是降解还是翻译抑制取决于miRNA与靶miRNA转录体序列互补的程度这两种方式，第一种是与靶mRNA转录体序列完全互补结合，这种结合方式可以导致靶mRNA的降解;第二种是与靶mRNA的特定转录体序列结合，这种方式则可以导致靶mRNA的翻译抑制[9]。肿瘤中过表达的miRNA可能通过下调抑制肿瘤发生的靶miRNA以促进肿瘤发生，而肿瘤中下调或缺失的miRNA通常会导致癌基因过度表达[10]。
　　3 miR-200c与卵巢癌的关系
　　3.1 miR-200c在卵巢癌中的表达  目前研究发现，miR-200c在多数恶性肿瘤中呈低表达，如乳腺癌[11]、肝癌[12]、鼻咽癌[13]等，但在卵巢组织中，miR-200c的表达水平及其意义尚有争议。Cao Q等[14]研究表明，与正常卵巢上皮组织相比，miR-200c在卵巢癌组织中的表达有所增加，并提示miR-200c的过表达与卵巢癌的进展和预后密切相关。Pendlebury A等[15]研究采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测发现，在卵巢癌组织和卵巢癌患者血清标本中miR-200c的表达有增加趋势，其结果认为miR-200c具有作为卵巢癌血液生物标志物的潜力。张宝玺等[16]研究发现，miR-200c在卵巢癌组织中表达显著上调，并且在卵巢癌疾病发展过程中呈现出动态变化，与卵巢癌组织病理及患者的预后有关。Meng X等[17]研究发现，miR-200c在上皮性卵巢癌中表达升高，并与肿瘤标志物CA125水平呈现出正相关的关系，表明miR-200c可能为卵巢癌的诊断提供有价值的参考。施君等[18]研究发现，miR-200c在Ⅲc期卵巢浆液性囊腺癌中的表达水平显著高于卵巢浆液性囊腺瘤组织，即miR-200c在恶性卵巢癌中的表达高于良性卵巢肿瘤。但也有研究发现[19]，高临床分期和发生淋巴转移的上皮性卵巢癌患者血清miR-200c水平低于低临床分期和患非淋巴转移患者。通过目前大多数研究发现，在卵巢癌发生进展中，miR-200c的表达主要是上调的，且呈动态变化，这可能与卵巢上皮细胞具有迁移的特点有关，即卵巢癌早期，卵巢癌细胞发生上皮化，转变为不易迁移的卵巢癌细胞，miR-200c表达上调;当卵巢癌发展到晚期，上皮发生间充质转化，此时miR-200c表达呈低水平。
　　3.2 miR-200c对卵巢癌侵袭转移的影响  上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞通过某些特定程序转变为间质表型细胞，主要特点为E-钙黏蛋白等细胞黏附分子表达的减少、波形蛋白（vimentin）为主的细胞骨架增加，这种生物学过程可以使恶性肿瘤获得较强的侵袭及转移能力。E-钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）的低表达降低了细胞间的紧密联系，导致细胞发生间质化，促进恶性肿瘤的进展。Sulaiman SA等[20]研究发现，miR-200c具有调节细胞的EMT功能，与卵巢癌的侵袭、转移有关。吴海湉等[21]研究发现，过表达miR-200c能够显著抑制卵巢癌细胞株OVCAR3的增殖、侵袭和迁移能力，其认为在卵巢癌的疾病发生发展过程中肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力的提高可能与miR-200c的表达下降有关。Chen D等[22]研究发现，CD117+CD44+卵巢癌干细胞中的miR-200c表达下调，过表达miR-200c后，细胞的侵袭和迁移能力显著降低，且体外动物实验结果也表明，上调miR-200c的表达能够抑制CD117+CD44+卵巢癌干细胞移植瘤的生长和肺转移。目前，miR-200家族存在两个可以与E-cad结合的靶点，锌指转录因子ZEB1和ZEB2，ZEB1/ZEB2与E-cad结合，均可以抑制E-cad表达。鲁艳明等[23]研究发现，上调miR-200c能抑制ES-2细胞的侵袭，促进E-cad和ZEB2的蛋白表达，抑制波形蛋白的表达。Cochrane DR等[24]研究认为，miR-200c低表达会使ZEB1表达异常，从而抑制E-cad;而提升miR-200c浓度可还原E-cad，显著减少迁移和侵袭。恶性肿瘤的侵袭与转移涉及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的破坏，Sun N等[25]研究表明，miR-200c的過表达降低了基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）的表达和蛋白质水平，而MMP3则是促进ECM分解的蛋白酶，这也间接表明miR-200c抑制卵巢癌的转移。总之，miR-200c发挥抑制卵巢癌生长与转移的作用，即miR-200c对卵巢癌患者起保护作用，但miR-200c在卵巢癌患者中表达上调的具体机制还需要进一步研究。
　　3.3 miR-200c对卵巢癌化疗的影响  目前，晚期卵巢癌的化疗药物主要为铂类+紫衫醇，80%～90%的卵巢癌患者对其敏感，但在治疗过程中发现，最终会因对这些化疗药物产生耐药性而导致肿瘤复发，但其具体的耐药机制尚不明确。Ⅲ类β-微管蛋白（TUBB3）是主要存在于神经元细胞中的微管成分，TUBB3的表达是许多实体瘤中对微管结合化疗药物产生耐药性的普遍机制，Prislei S等[26]研究表明，miR-200c可受到HuR的调控而表达上调，再使下游靶基因TUBB3表达下调，从而增强Hey细胞和HeC50细胞对化疗药物的敏感性。陈志铭等[27]研究表明，过表达miR-200c可以降低卵巢癌细胞株A2780细胞对顺铂的耐药性。刘杰等[28]研究发现，高浓度的miR-200c可以增强卵巢癌对紫衫类化疗药物的敏感性。Gao N等[29]研究发现，中药梓醇可以使OVCAR-3卵巢癌细胞中的miR-200c表达上调，导致细胞中的MMP-2表达下调，从而抑制细胞增殖并加速细胞凋亡，抗miR-200c可促进OVCAR-3细胞中MMP-2的表达，且抗miR-200c可显着降低梓醇对OVCAR-3细胞增殖和凋亡的影响。 　　4總结
　　卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势，随着对卵巢癌发病机制和miR-200家族的深入认识，许多与卵巢癌发展及转移、耐药的miRNA被发现和深入研究，其中miR-200c在卵巢癌中的作用值得肯定。miR-200c可以抑制卵巢癌的发展及侵袭，同时增强卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性，降低耐药性，但其对卵巢癌的调节功能较为复杂，受多种因素影响，其表达水平的不一致性及其与作用的矛盾有待进一步研究。而miR-200c应用于卵巢癌的诊断与治疗中仍需要进一步探索。
　　参考文献：
　　[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics，2017[J].CA，2017（67）：7-30.
　　[2]Zuberi M，Mir R，Das J，et al.Expression of serum miR-200a，miR-200b and miR-200c as candidate biomarkers in epithelial ovarian cancer and their association with clinicopathological features[J].Clin Transl Oncol，2015，17（10）：840.
　　[3]Pignata S，Pisano C，Di Maio M，et al.Medical treatment of resistant or recurrent epithelial ovarian cancer[J].Ann Oncol，2006，17（7）：i49-i50.
　　[4]Rooth C.Ovarian cancer：risk factors，treatment and management[J].British Journal of Nursing，2013，22（Sup17）：S23-S30.
　　[5]蒋少云，薛栋，邓嘉胤.小分子RNA在干细胞成骨及成软骨分化中的作用[J].口腔医学研究，2015，31（8）：845-847.
　　[6]Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J].Cell，1993，75（5）：843-854.
　　[7]Gregory PA，Bracken CP，Bert AG，et al.MicroRNAs as regulators of epithelial-mesenchymal transition[J].Cell Cycle，2008，7（20）：3112-3118.
　　[8]Senfter D，Madlener S，Krupitza G，et al.The microRNA-200 family：still much to discover[J].Biomolecular Concepts，2016，7（5-6）：311-319.
　　[9]Tay Y，Zhang J，Thomson AM，et al.MicroRNAs to Nanog，Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation[J].Nature，2009，458（7237）：538.
　　[10]Wu H，Wang Q，Zhong H，et al.Differentially expressed microRNAs in exosomes of patients with breast cancer revealed by next generation sequencing[J].Oncol Rep，2019.
　　[11]Si L，Jiang F，Li Y，et al.Induction of the mesenchymal to epithelial transition by demethylation-activated microRNA-200c is involved in the anti-migrationinvasion effects of arsenic trioxide on human breast cancer cells[J].Mol Carcinog，2015，54（9）：859-869.
　　[12]Zhu SH，He XC，Wang L.Correlation analysis of miR-200b，miR-200c，and miR-141 with liver metastases in colorectal cancer patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（10）：2357-2363.
　　[13]Shen YA，Lin CH，Chi WH，et al.Resveratrol Impedes the Stemness，Epithelial-Mesenchymal Transition，and Metabolic Reprogramming of Cancer Stem Cells in Nasopharyngeal Carcinoma through  p53 Activation[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013（2013）：590393.
　　[14]Cao Q，Lu K，Dai S，et al.Clinicopathological and prognostic implications of the miR-200 family in patients with epithelial ovarian cancer[J].Int J Clin Exp Patho，2014，7（5）：2392. 　　[15]Pendlebury A，Hannan NJ，Binder N，et al.The circulating microRNA-200 family in whole blood are potential biomarkers for high-grade serous epithelial ovarian cancer[J].Biomed Rep，2017，6（3）：319-322.
　　[16]张宝玺，刁海丹，李江宁.lncRNA MALAT1和miR-200c在卵巢癌中的表达关系及临床意义[J].河北医药，2019，41（4）：489-493.
　　[17]Meng X，Müller V，Milde-Langosch K，et al.Diagnostic and prognostic relevance of circulating exosomal miR-373，miR-200a，miR-200b and miR-200c in patients with epithelial ovarian cancer[J].Oncotarget，2016，7（13）：16923.
　　[18]施君，叶婧，周舟，等.miRNA-200c在IIIc期卵巢浆液性囊腺癌中的表达及其参与癌转移中的作用[J].现代免疫学，2016，36（1）：36-41.
　　[19]陈志铭，任爽，纪妹.miRNA-200c在上皮性卵巢患者血清中的表达及其与临床特征关系的研究[J].医药论坛杂志，2017，38（5）：35-37.
　　[20]Sulaiman SA，Ab Mutalib N，Jamal R.miR-200c Regulation of Metastases in Ovarian Cancer：Potential Role in Epithelial and Mesenchymal Transition[J].Front Pharmacol，2016（7）：271.
　　[21]吴海湉，张越，林其德，等.miR-200c过表达对OVCAR-3卵巢癌细胞生物学行为的影响[J].国际妇产科学杂志，2014，41（5）：509-512.
　　[22]Chen D，Zhang Y，Wang J，et al.MicroRNA-200c overexpression inhibits tumorigenicity and metastasis of CD117+CD44+ovarian cancer stem cells by regulating epithelial-mesenchymal transition[J].J Ovarian Res，2013，6（1）：50.
　　[23]鲁艳明，银铎，王宁，等.miRNA-200c對卵巢癌细胞侵袭能力影响观察[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21（10）：732-735.
　　[24]Cochrane DR，Spoelstra NS，Howe EN，et al.MicroRNA-200c mitigates invasiveness and restores sensitivity to microtubule-targeting chemotherapeutic agents[J].Mol Cancer Ther，2009，8（5）：1055-1066.
　　[25]Sun N，Zhang Q，Xu C，et al.Molecular regulation of ovarian cancer cell invasion[J].Tumour Biol，2014，35（11）：11359-11366.
　　[26]Prislei S，Martinelli E，Mariani M，et al.MiR-200c and HuR in ovarian cancer[J].BMC Cancer，2013，13（1）：72.
　　[27]陈志铭，任爽，纪妹.miRNA-200c对卵巢癌A2780/DDP细胞顺铂耐药性的影响[J].医药论坛杂志，2017，38（7）：44-46.
　　[28]刘杰，余芙蓉，董巍檑，等.miR-200c调控人类卵巢癌对紫杉醇敏感性的影响研究[J].临床合理用药杂志，2019，12（23）：136-137.
　　[29]Gao N，Tian J，Shang Y，et al.Catalpol Suppresses Proliferation and Facilitates Apoptosis of OVCAR-3 Ovarian Cancer Cells through Upregulating MicroRNA-200 and Downregulating MMP-2 Expression[J].Int J Mol Sci，2014，15（11）：19394-19405.
　　收稿日期：2019-10-30;修回日期：2019-11-07
　　编辑/杜帆
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-15156696.htm