miRNA-155在系统性硬化病中作用的研究进展

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　　 【摘 要】 microRNA-155（miRNA-155）是最重要的miRNAs之一，在各类免疫细胞的发育分化、免疫应答的调控中发挥着重要作用。越来越多的研究证实，miRNA-155信号通路与系统性硬化病的免疫损伤和纤维化密切相关，提示miRNA-155可能是潜在的系统性硬化病治疗靶点。就当前miRNA-155在系统性硬化病中的研究进展做一梳理性的总结。
　　 【关键词】 系统性硬化病;microRNA-155;发病机制;治疗靶点;综述
　　 系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）是一种特发性自身免疫性疾病，其基本病理表现为血管功能障碍、细胞外基质、多器官组织纤维化。本病涉及相关的血管免疫和纤维化过程之间复杂的相互作用常累及肺、肾及胃肠道[1-2]。目前，SSc的分子机制尚不清楚。近年来研究发现，microRNA-155（miRNA-155）在SSc中高表达，为SSc治疗提供了新的方向。本文就近年来miRNA-155在SSc中作用的研究进展做一系统性的梳理总结。
　　1 miRNA-155与免疫、炎症
　　 miRNA-155是一类重要的基因表达调节因子，广泛参与细胞增殖、分化及凋亡的过程，且与多种疾病的发展有密切关系。成熟的miRNA是由pri-miRNA在含有nuclear RNaseⅢ结构域的复合物Drosha的作用下被剪切为70～90个核苷酸长度的pre-miRNA，在相关细胞因子的作用下，被转运至细胞质中，在Dicer酶的作用下形成成熟的miRNA，随后与相关蛋白结合形成RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，使之降解，从而抑制mRNA翻译[3-4]。miRNA-155基因位于人类21号染色体上B细胞非编码集合基因簇（BIC）的第3个外显子中，是典型的多功能型miRNA，是与免疫炎症反应密切相关的最主要的miRNA之一。研究表明，miRNA-155在多种免疫系统性疾病中存在异常表达。miRNA-155在活化的各种免疫细胞如树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、T细胞、B细胞群中表达普遍升高[4]，对固有免疫和天然应答都起着重要作用，miRNA-155使免疫系统受到影响，从而导致疾病的发生。研究表明，SSc的发生常与下游多个免疫细胞异常相关，白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在SSc的不同阶段，其表达水平存在明显区别并参与疾病发生、发展过程[5]。
　　1.1 miRNA-155与DCs DCs活化后，miRNA-155表达明显上调，诱导T淋巴细胞增殖的能力明显降低。miRNA-155能直接抑制细胞因子信号转导抑制蛋白1（SOCS1）的表达，对Th1细胞的分化起至关重要的作用。miRNA-155过表达还可直接作用于促泛素化复合物1（KPC1）上调细胞周期抑制蛋白p27kip1的表达，从而促使DCs的凋亡。过表达miRNA-155的成熟DCs激活自然杀伤细胞产生γ-干扰素（IFN-γ）的能力增强[6]。
　　1.2 miRNA-155与巨噬细胞 炎症反应中，巨噬细胞miRNA-155表达明显升高。miRNA-155通过作用于IL-13的α1受体基因，降低STAT6活性，使巨噬细胞向M1方向分化;miRNA-155可以通過IL-13依赖的基因调控M1/M2，miRNA-155在细胞水平上参与固有免疫、炎症的调控。
　　1.3 miRNA-155与B细胞 miRNA-155通过作用于c-Maf、PU.1、胞苷脱氨酶（AID）和SHIP-1等靶基因促进B细胞的活化与成熟，进而促进高亲和力抗体的产生及记忆B淋巴细胞的形成。miRNA-155结合在AID基因的3’非翻译区，减少AID的表达。
　　1.4 miRNA-155与T细胞 CD4+T细胞可根据细胞的功能分为Th1、Th2、Th17、Treg共4个亚群，病理条件下CD4+T分泌异常，Th1与Th2失衡引起机体免疫功能下降。miRNA-155通过下调IL-4基因启动子的激活蛋白c-Maf的表达抑制IL-4的表达，从而抑制Th0分化为Th2细胞。miRNA-155通过作用于IFN-γ受体α靶基因阻断IFN-γ信号，使Th0分化为Th1细胞。CD4+T细胞中的miRNA-155通过抑制SOCS1的活性从而激活IL-6/JAK/STAT3信号通路，促进Th17细胞的分化，由于Th1和Th17都是炎症相关T细胞，因此miRNA-155表达异常可能与T细胞介导的炎症疾病有关。miRNA-155参与促进Th17细胞形成正向调节信号通路。miRNA-155除了参与调控Th1/Th2细胞分化外，还参与Th17细胞的调控。
　　 最近发现，miRNA-155缺失的小鼠较野生对照小鼠体内Th17细胞比例明显减少，并伴随IL-17、IL-22等Th17细胞因子分泌的减少[7]。这些数据证实，miRNA-155对于Th17细胞的发育过程及功能的发挥非常重要。人体内CD8+T细胞与初始T细胞相比，其miRNA-155表达量上调，这预示着miRNA-155对CD8+T细胞也可能发挥调节作用。这可以通过抑制蛋白质的功能来实现。这些蛋白质对转化生长因子-β（TGF-β）、IL-6和IL-23激活的信号通路进行负调控。
　　 转录因子Foxp3参与了Treg中miRNA水平的调节，miRNA-155是Foxp3依赖性miRNA，Foxp3能结合在前体miRNA-155的信使RNA的一个内含子上。在常规的CD4+Th细胞中，miRNA-155具有不同的功能，它可以作为Treg抑制性的“感受器”，CD4+Th细胞中miRNA-155表达抑制，会增加对Treg抑制效应的敏感性。在缺失的小鼠身上，Treg增殖能力减弱，miRNA-155能调控Treg的增殖，但对Treg的免疫抑制功能可能没有调控作用。 　　 现有研究已经证明，miRNA-155在慢性炎症中起着重要的作用，在细胞水平上，敲除miRNA-155小鼠在自身免疫诱导期伴有缺陷的炎性T细胞发育[8]，主要是由于miRNA-155在CD4+T细胞发育过程中的作用，并且还可能涉及DCs产生炎性细胞因子过少。通过体内外的研究发现，miRNA-155可以阻断IL-4和IFN-γ等细胞因子对Th17细胞分化途径的抑制作用，影响体外Th1细胞和Th2细胞系的发育，抑制CD4+T细胞分泌C-MAF来限制IL-4的产生，而IFN-γR mRNA直接靶向作用于CD4+T细胞中的miRNA-155。
　　2 miRNA-155与组织纤维化
　　 miRNA-155在其他纤维化状态中已经被研究过，然而，在SSc纤维化的发病机制中却知之甚少。SSc纤维化病变与持续活化的肌成纤维细胞有关，这些细胞产生的胶原过度沉积在皮肤、内脏器官和血管中。患者通常存在大量自身抗体，可反映出疾病进展和器官受累的情况。炎症因子的激活，肌成纤维细胞内胶原物质合成增加，抑制炎症因子的活化，肌成纤维细胞活性受到抑制。基于这些，我们认为，miRNA-155可能是SSc炎症激活导致纤维化过程中一个重要组成部分[9]。
　　 miRNA-155已被证实具有免疫调节作用，在先天免疫和适应性免疫反应中有关键作用。miRNA-155可诱导IL-1β和TGF-β1的产生，这表明，miRNA参与了SSc的发病机制。在SSc中，炎症因子的激活，肌成纤维细胞内胶原物质合成增加。YAN等[10]研究发现，miRNA-155调节Akt和Wnt/β-catenin信号通路，这对进一步证实并有助于确定miRNA-155在SSc纤维化中的关键作用。
　　 IL-1可以上调miRNA-155表达，IL-1和炎性体在SSc纤维化中起重要作用。在SSc成纤维细胞中，miRNA-155的表达是由炎性体激活的，因为Caspase拮抗剂可以抑制炎性体信号级联反应，降低miRNA-155的表达，进而显著降低胶原的合成。在SSc中，miRNA-155的表达依赖于Caspase-1的激活，miRNA-155表达上调与胶原蛋白的产生相关。此外，SSc纤维化过程中出现NLRP3炎性体的整合，表明NLRP3炎性体和Caspase-1可能在成纤维细胞miRNA-155的表达过程中具有重要作用[11]。KONG等[12]发现，miRNA-155可诱导TGF-β的表达，miRNA参与了SSc的发病机制，特别是miRNA-155可能是SSc炎症激活导致纤维化过程中重要的调节因子，miRNA-155驱动TGF-β1的表达并促进组织纤维化过程。
　　3 miRNA-155与新生血管
　　 CCN1被认为是miRNA-155的分子靶点和下游效应物，是血管发育和自身修复所必须的物质，可以激活miRNA-155与癌症、心血管疾病和炎症性疾病的发生。在小鼠中，miRNA-155缺陷导致血管发生改变，在淋巴细胞、巨噬细胞、DCs和祖干细胞群体中均出现异常。研究证实，miRNA-155通过抑制CCN1的表达并阻碍其作为正常血管生长因子的功能，CCN1基因3-UTR的近一半中包含miRNA-155结合位点的调控元件形成稳定的次级cDNA环结构，这个次级cDNA环结构是CCN1基因转录后调控所必需的[12]。miRNA-155水平的增高與新生血管簇的形成有关，同时增加组织中炎性因子表达。这种新生血管簇由缺乏NG2阳性管周细胞覆盖的不成熟血管组成。研究发现，miRNA-155缺陷小鼠的血管再生改善，伴随CCN1的表达增加[13-15]。而CCNN1和miRNA-155的缺失加剧新生血管的改变。CCNN1可降低新生血管形成的能力。首先，CCN1通过上调Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Sp-1）与血管内皮生长因子（VEGF）受体，抑制VEGF受体2的活性。通过诱导SHIP-1的募集和VEGF受体2的快速去磷酸化，CCN1有助于防止过度和异常的新生血管生成反应。SHIP-1通过直接与3-UTR相互作用抑制SHIP-1的表达，提示miRNA-155和CCNN1对SMP-1表达和活性的双重作用可以稳定的调节生理血管生成。CCN1的表达降低了组织的炎症负荷，为血管生成提供良好的环境。
　　 此外，miRNA-155/CCN1对新生血管生长的调节作用包括直接作用或通过CCN1与其他炎性细胞的相互作用。miRNA-155缺失和CCN1表达都表现出来重叠的功能和调节病理性血管生成的作用，因此成为潜在的治疗病理性新生血管的策略。
　　4 miRNA-155与SSc的临床治疗
　　4.1 CK1α CK1α是丝氨酸/苏氨酸激酶诱导β-连环蛋白多组分磷酸化和降解的产物，β-连环蛋白可作为负反馈上调。以往对人脂肪肉瘤的研究表明，miRNA-155通过直接靶向CK1α而影响β-连环蛋白信号转导。据我们所知，这是首次显示CK1α在SSc治疗中的潜在作用。而Casein kinase家族的另一成员CK Ⅱ最近也成为SSc的可能治疗靶点。研究发现，靶向miRNA-155也可以抑制Wnt/β-catenin和Akt通路，这是纤维化发展所必需的，表明miRNA作为一种新的方法同时作用于这两种途径[16]。因此，通过调控miRNA-155对于Wnt/β-catenin和Akt通路的抑制作用，为临床治疗SSc提供新的研究方向。
　　4.2 SIP-1抑制剂 SIP-1抑制剂是一种磷酸酶，可以终止AKT的磷酸化，促进细胞增殖和存活。SIP-1也被证明可以直接作用于miRNA-155。事实上，miRNA-155对SIP-1的调节对于动物研究中的自身免疫或炎症至关重要，目前的研究也对SIP-1和纤维化有一定的启示[17]。SIP-1对纤维母细胞的增殖、存活、迁移和胶原生成至关重要[17];SHIP-1缺陷可减轻变态反应小鼠模型的气道纤维化，说明SHIP-1抑制剂具有抑制组织纤维化的能力。 　　5 结 语
　　 miRNA-155在SSc中参与炎症、免疫异常及组织纤维化中的作用正在被更多的模型及实验加以认证。然而，免疫调控涉及复杂的多层次调控网络，虽然miRNA-155在这个调控网络中处于中心地位，但其潜在的对于免疫炎症的调控机制尚未完全明确。因此，对于miRNA-155在SSc具体的作用机制及研究仍然任重道远。
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　　收稿日期：2019-09-04;修回日期：2019-11-05
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