促胰岛素分泌抗糖尿病药物及其作用机制

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　　摘要：糖尿病是一种临床常见慢性疾病，好发于老年人群。随着人们生活方式的变化，糖尿病在全世界的发生率增高。该病是在多种因素影响下而发生的，常用的糖尿病治疗药物包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、胰岛素及胰岛素类似物等。本文现就糖尿病的药物治疗基本现状及其作用机制进行综述。
　　关键词：糖尿病;胰岛素;药物机制
　　中图分类号：R587.1                                   文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.011
　　文章编号：1006-1959（2020）11-0030-04
　　Abstract：Diabetes is a common clinical chronic disease， which is more common in the elderly. As people's lifestyles change， the incidence of diabetes increases worldwide. The disease occurs under the influence of various factors. Commonly used diabetes treatment drugs include insulin secretagogues， insulin sensitizers， insulin and insulin analogues. This article reviews the basic status quo and mechanism of diabetes drug therapy.
　　Key words：Diabetes;Insulin;Drug mechanism
　　糖尿病（diabetes mellitus，DM）是因胰島素分泌异常或缺陷所导致的一类糖代谢分泌紊乱疾病，相关报道指出糖尿病的发病人数呈现出逐年增长趋势，全球糖尿病人数已达2.46亿，我国糖尿病人数占了近1/2。目前临床上尚未发现彻底治愈方法，主要通过健康教育、自我监测、合理饮食、科学锻炼和药物治疗来控制血糖[1]。传统降血糖药物如磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制药等对血糖有较好的控制作用，但同时存在体重增加、低血糖和心血管损伤等副作用，因此开发新靶点、副作用少、保护胰岛β细胞内的促胰岛素分泌抗糖尿病药物成为当前的热点[2]。本文阐述了糖尿病药物治疗及其作用机制，以期为临床提供参考。
　　1药物治疗
　　1.1胰岛素增敏剂  目前国内常使用的胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮类药物。噻唑烷二酮类药物中最为常见的药物有吡格列酮和罗格列酮。研究显示[3]，噻唑烷二酮类药物作用在胰岛素受体细胞内的靶位置后，能够显著抑制肝脏糖的生成，达到降低血糖水平和糖化血红蛋白水平目的。但是噻唑烷二酮类可能发生体重显著增加、加大骨折发生率和心衰发生率等不良反应，在应用过程中对合并心衰和骨质疏松的糖尿病患者需禁用噻唑烷二酮类药物。研究显示[4]，罗格列酮由于存在心衰风险，因此上市之后作为二线药物使用。
　　1.2胰岛素促泌剂  胰岛素促泌剂的常见类型有磺脲类和氯茴苯酸类。磺脲类药物的降血糖效果显著且应用时间较久，是现阶段治疗2型糖尿病患者最为常见的口服药物之一。相关糖尿病治疗指南显示，磺脲类药物可作为一线备选药物。该类药物主要适用于以下几类患者：饮食运动控制不够理想的2型糖尿病患者、新诊断的2型非肥胖和运动控制不理想的糖尿病患者、胃肠道反应不耐受的糖尿病患者。我国常用的磺脲类药物有格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲和格列齐特[5]，其中格列喹酮药物和格列吡嗪药物作用时间比较短，格列美脲、格列本脲以及格列齐特等药物作用时间比较长。对于餐后血糖水平上升明显的糖尿病患者建议选择格列喹酮药物和格列吡嗪药物治疗，而对于空腹血糖水平上升明显的糖尿病患者，建议选择格列美脲、格列本脲以及格列齐特等药物。磺脲类药物最常见的不良反应包括体重增加、低血糖、胃肠道反应、皮肤瘙痒及斑丘疹等。
　　氯茴苯酸类药物主要是通过与胰岛β细胞膜上的特定位点结合，从而促使胰岛素加以分泌，起效非常快，用于产后血糖高峰期时能够积极控制好血糖水平，与此同时能够有效保护好胰岛细胞，降低0.5%～1.6%糖化血红蛋白值。常见的氯茴苯酸类药物有米格列奈、瑞格列奈和那格列奈。该类药物的整体作用时间比较短，在餐后血糖水平降低后，氯茴苯酸类药物的作用即消失。氯茴苯酸类药物需要在餐前即刻服用，除此之外，氯茴苯酸类药物还可与磺脲类以外的药物联合使用，其不良反应包括体重增加、低血糖，其中低血糖的发生程度比磺脲类药物更轻[6]。
　　1.3胰岛素以及胰岛素类似物  胰岛素以及胰岛素类似物与胰岛素受体结合后能够减少肝脏组织输出葡萄糖，增加肌肉摄取葡萄糖，促使蛋白质和脂肪的有效合成，激活脂蛋白脂酶，有效抑制蛋白质的分解，抑制酮体生成[7]。胰岛素是治疗糖尿病患者最为常见的药物，1型糖尿病患者、妊娠期合并糖尿病患者、2型糖尿病合并严重慢性并发症患者、多药联合治疗后血糖水平仍然控制不够理想患者及2型糖尿病患者的血糖水平非常高者均为胰岛素使用的适应证。根据胰岛素的来源可分为动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物3种类型。动物胰岛素具有一定免疫原性，极易出现过敏反应。人胰岛素免疫原性较动物胰岛素低，生物活性显著较高，胰岛素类似物在一定程度上改变了胰岛素药代动力学特点。 　　根据胰岛素的作用时间和基本特点等可分为6种类型：①超短效胰岛素类似物：主要有门冬胰岛素、赖脯胰岛素以及赖胰岛素等;②短效胰岛素：主要有普通胰岛素、诺和灵R、优泌林R以及甘舒霖R等生物合成人胰岛素;③中效胰岛素：主要包括甘舒霖N、诺和灵N以及优泌林N等低精蛋白锌胰岛素;④长效胰岛素：主要包括精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素以及甘精胰岛素等;⑤超长效胰岛素类似物：主要有德谷胰岛素;⑥预混胰岛素：主要有诺和锐50、优泌乐50、优泌乐25、诺和锐30等。胰岛素的不良反应包括低血糖、肝損伤、胰岛素神经炎、肥胖、胰岛素抵抗、皮下脂肪萎缩、情感障碍、白癜风、溶血性贫血及大肠癌等[8]。
　　1.4二肽基肽酶-4抑制剂  二肽基肽酶-4（DPP-4）是新近发现的2型糖尿病治疗的靶点，DPP-4主要由在肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中均有表达的766个氨基酸构成，且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖性胰岛素两类。在完成进食过程后，两类激素的分泌物会随之增加，促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。此类激素可直接刺激茁细胞的生长、增殖、分化及存活，改善胰岛素原基因的翻译与转录，并补充其细胞内的胰岛素含量[9]。研究发现[10]，DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程，并延长作用时间，因此可将其作为治疗糖尿病的新方法。
　　1.4.1化学性质  临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等，此类药物虽然在作用机制等表现上相同，但是各种药物的结构表现出明显差异[11]。阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用，而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈 现出双相过程，由于后者形成可逆复合物，在药  物完全清除状态下仍保持抑制作用[12]，因此，在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。
　　1.4.2药物剂量及效果  DPP-4抑制剂在使用过程中具有相对的选择性，即可有效避免或减少临床不良反应发生情况。研究显示[13]，DPP-4抑制剂的治疗剂量对血浆DPP-4酶产生抑制作用，使GLP-1水平升高，因此在临床实际应用过程中只需要采用1次/d的用药方案（维格列汀除外）。西格列汀的使用剂量与抑制作用呈现正相关形态，具体表现为2型糖尿病患者在服用不同剂量的西格列汀（安慰剂、25 mg、200 mg）于24 h内表现出的血浆DPP-4酶活性均呈现不同程度的抑制，其抑制率分别为2.1%、68.1%及91.4%，表明其抑制作用具有剂量依赖性，可通过调整剂量达到预期效果。有关维格列汀的使用剂量与抑制效果的研究结果显示，口服量在50 mg以上的患者其抑制作用可维持8.5 h;口服量在100 mg以上的患者，其抑制作用可维持12.5 h，而经过24 h后其药效维持仅为70%[14]，说明应用维格他汀治疗的患者的每日需服药2次，且剂量为100 mg/次，才可使药物左右有效发挥，即提高肠促胰岛素的水平并明显降低机体内部血糖含量。另有关于沙格列汀治疗2型糖尿病患者的研究显示[15]，患者使用2.5 mg在24 h内可有效抑制50%，而使用400 mg的患者在24 h内抑制79%;同时结果中还提示患者在使用药物剂量>150 mg/d时的抑制作用最明显，在活性抑制作用显效后，用餐后的血浆GLP-1水平明显高出安慰剂，且可高达1.5～3倍。阿格列汀的使用剂量也直接抑制血浆DPP-4的活性，研究显示，患者在使用0.3、1及3 mg/kg阿格列汀2h后，其抑制作用后发现其可达到91%～100%，而24 h内降至20%～66%，但是其血浆GLP-1水平可有效提高2～3倍。在分别使用25、100及400 mg的药物剂量口服阿格列汀连续治疗14 d，患者24 h和72 h的活性减低率分别为81.8%～96.7%和66.3%～81.6%[16]，说明该药效的发挥会随着时间的增长而降低。
　　1.4.3作用机制  ①降低糖化血红蛋白：DPP-4抑制剂可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，即单用100 mg/d西格列汀时HbA1c下降幅度为0.44%，而与噻唑二烷酮、磺脲类药物及二甲双胍联合使用可使下降幅度增至0.7%;单用50 mg维格列汀   （2次/d）、5 mg沙格列汀、25 mg/d阿格列汀可使HbA1c下降的水平分别为1%、0.9%及0.22%左右。临床研究中多采用联合用药方案，主要药物为噻唑二烷酮、磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素，结果显示HbA1c的水平下降幅度变为0.8%、1.2%及0.9%，提示是否联合用药控制HbA1c，需根据患者实际情况及药物的种类决定[17];②降血糖：DPP-4抑制剂不仅可有效控制HbA1c水平，还可有效降低患者空腹（FPG）及餐后血糖（PPG），其中以维格列汀、西格列汀及沙格列汀的相关研究较多，而阿格列汀的降血糖作用尚不明确。因此，有效改善肠促胰岛素对胰岛素分泌的依赖性可减少PPG的相关波动，通过减低肝糖原的分解力以降低FPG水平[18]。已有研究证实了维格列汀、西格列汀及沙格列汀能够有效改善α（β）-细胞功能，但是在实际应用中发现阿格列汀具有降糖作用，但未发现其对茁细胞功能的影响。有针对茁细胞的改善功能试验中显示，DPP-4可强化其对葡萄糖的敏感性，即患者在α（β）-细胞受损后胰高血糖素分泌不足，使用相关抑制剂可改善。维格列汀、西格列汀及沙格列汀可提高肠促胰岛激素水平，降低患者餐后胰高血糖素水平[19];③其他：研究显示，维格列汀及西格列汀可通过单用或联合二甲双胍使用，对患者的体质量影响较小，患者在使用此类药物治疗过程中体质量增加情况均<1 kg。2型糖尿病患者出现血脂变化异常时会相应增加患者出现心血管疾病突发的风险，因此有效控制血脂对患者治疗效果有一定的影响。西格列汀对血脂有较小或无显著影响，而维格列汀对血脂情况的改善较为明显，连续口服维格列汀4周，50 mg/次，2次/d可使高脂患者餐后8 h的甘油三酯水平有效降低85%，该药可明显降低体内总胆固醇、甘油三酯及LDL-C，升高HDL-C。高血压作为心肌梗死、中风、慢性肾病及心衰等疾病的高风险因素，也是临床治疗2型糖尿病患者的重要指标及改善依据。研究显示西格列汀可降低2～3 mmHg收缩压，服用50 mg，2次/d维格列汀可有效改善心脏收缩压和舒张压，但具体机制仍不清楚[20]。 　　2总结
　　现阶段治疗糖尿病患者的药物比较多，但是 仍然有较多糖尿病患者糖化血红蛋白水平未达  到理想水平。随着病情的进展以及出现相关并发症，可选择的治疗方式有限，不得不长期使用胰岛素治疗。基于此，研发新的能保护胰岛细胞功能，减少不良反应，且使用方便的糖尿病治疗药物显得尤为迫切。
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　　收稿日期：2020-03-23;修回日期：2019-04-18
　　编辑/肖婷婷
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