Caveolin-1在肿瘤疾病中的研究进展

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　　摘 要 Caveolin-1是Caveolin家族成员中之一，其作为重要的支架蛋白不仅可以进行信号传递，还可在胆固醇稳态、脂质转运和贮存、细胞周期、增殖、凋亡、癌细胞侵袭、迁移和转移等活动中执行多种生理功能。Caveolin-1的表达在一般疾病中发挥生物学功能，在肿瘤相关疾病的发生发展中也具有重要作用。本文就Caveolin-1在各种常见肿瘤细胞中调控的信号通路做具体阐述。
　　关键词 Caveolin-1 肿瘤 研究进展
　　中图分类号：R730.2 文献标识码：A
　　小窝蛋白家族成员中Caveolin-1是由Clenney等于1989年首次报道的，分子量为21～24 kDa的小窝蛋白家族的成员，其广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞中，并在多种疾病中发挥重要作用，包括心血管疾病、癌症、糖尿病等，近年来Caveolin-1作为与肿瘤关系密切的小窝蛋白家族成员之一，其在肿瘤细胞的发生、发展及转移中发挥重要作用。因此受到广泛关注，使得Caveolin-1的功能及其与癌症的关系成为当前研究热点，本文主要对Caveolin-1在几种肿瘤疾病中的影响进行综合叙述。
　　1 Caveolin-1生物学功能
　　小窝也称为陷窝（caveolae）是细胞膜表面存在的一些瓶状凹陷，在胆固醇的转运、内吞、胞吐等信号转导中起到关键作用。Caveolin家族成员主要由三种蛋白质组成：Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3，分布具有一定的差异，Caveolin-1和Caveolin-2已确定存在于大多数组织和器官中，二者可以共同表达，
　　以维持Caveolin-1的稳定性及其在膜上的定位，使得Caveolin-1在细胞转化、肿瘤发生、细胞转移和血管生成又起着重要的调节作用;Caveolin-2的定位与表达可被Caveolin-1影响，之后被相关膜区所需要;Caveolin-3可特异性存在于肌肉中，在神经胶质细胞中也偶有表达，可在组织中的胞膜窖的生物起源中起到重要作用。
　　在Caveolin-1相关疾病中，李媛等人研究发现在口腔黏膜癌变过程中SMAD蛋白家族成员中Smad4、Smad7和Caveolin-1可能存在联系并共同发挥生物学功能。而在糖尿病模型大鼠的肾脏中发现Caveolin-1将会发生高表达，表明Caveolin-1可参与糖尿病的病理过程当中。在急性肺损伤中发现，Caveolin-1可通过抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，从而减少NO生成，激活NF- B相关信号通路，进而引发机体炎症反应。以上研究表明，Caveolin-1在相关疾病的发展过程中，具有重要作用，也为众多疾病的治疗提供思路。
　　2 Caveolin-1在肿瘤疾病中的作用
　　Caveolin-1通过发生磷酸化、去磷酸化等途径与诸多相关信号分子相互作用，从而控制肿瘤细胞的凋亡、黏附、增殖等进程。相关研究表明Caveolin-1在神经元以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等多种肿瘤疾病中发挥重要作用。
　　研究发现在乳腺癌疾病中，Caveolin-1通过乳腺癌细胞膜上的表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或人表皮生长因子受体2 （HER2）诱导发生有丝分裂，促进乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移、转移等诸多过程，此外Caveolin-1还可通过雌激素受体、转化生长因子 （TGF- ）和mTOR等多种信号途径调控乳腺癌的发生。在前列腺癌中，检测到Caveolin-1的高表达，而在良性前列腺增生中的表达则显著降低，这可能与支架蛋白磷酸化和去磷酸化及多种信号通路的相互作用、基因突变和启动子甲基化有关。此外Caveolin-1可通过与VEGF、TGF- 1等转移分子的相互作用，上调前列腺癌细胞中PI3K-Akt信号通路磷酸化水平，导致前列腺癌细胞转移。Caveolin-1的缺乏在诱导肺纤维化进程中非常重要，Caveolin-1上调可显著减轻肺纤维化，Chen等人在肺癌疾病中发现非小细胞肺癌组的Caveolin-1表达显著增高。Caveolin-1表达下降能促进胃癌相关成纤维细胞的活化，最终导致胃癌的发生，而Caveolin-1表达上调，则可促进核因子受体活化因子（RANK）及其配体核因子受体活化因子配体（RANKL）的产生，并伴有Caveolin-1的活化和脂质筏的聚集，诱导了胃癌细胞的迁移，为胃癌的新治疗提供潜在的药物靶点。胰腺导管腺癌（PDAC）中，发现患者的临床病理表现和预后都与miR-107的高表达密切关系，而miR-107的表达失调可通过抑制Caveolin-1表达及PI3K / Akt信号通路传导，进而抑制PDAC的进一步转移，达到治疗的效果。因此恢复Caveolin-1在间质表达可能是提高胰腺癌化疗敏感性的另一种可能的治疗策略。
　　3小结及展望
　　尽管Caveolin-1参与介导的相关肿瘤疾病的发生机制尚未完全阐明，但它作为一个潜在有价值的治疗靶点值得我们进一步深入探讨。由于Caveolin-1在不同的组织学类型、肿瘤分期和分布上具有双重作用，利用Caveolin-1的治疗将根据患者的具体情况有所不同，我们有理由期待针对Caveolin-1的个体化药物治疗肿瘤可能成为未来的趋势。
　　*通讯作者：王紅磊
　　 基金项目：广西自治区教育厅广西高校中青年教师科研基础能力提升项目（KY2016LX135）;广西自治区大学生创新创业训练计划项目（201813643026）;广西中医药大学青年基金（LX14002）;广西中医药大学广西一流学科建设开放课题项（2019XK087）;广西中医药大学科研创新项目（2019DXS06）。
　　作者简介：马静（1980.03-），女，山东人，讲师，主要研究领域中草药抗癌机制研究;通讯作者简介：王红磊（1995.02-），男，河南人，硕士在读，主要研究领域为脑损伤疾病研究。 　　参考文献
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