克罗恩病患者的临床诊疗及管理

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　　[摘要] 克罗恩病（CD）是一种常发生于结肠、小肠或者胃部的炎症性疾病，病因可能与机体免疫功能缺失有关，但具体机制有待研究。CD的临床症状缺乏特异性，且容易合并其他并发症，严重影响患者的正常生活。除个别患者需要手术治疗外，多数CD患者可采用药物治疗，主要有糖皮质激素、5-氨基水杨酸类、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体和肠内营养制剂等。加强对CD患者的日常管理，有助于缓解临床症状，且能够预防相关并发症的发生。
　　[关键词] 克罗恩病；临床症状；诊断；治疗；管理
　　[中图分类号] R574.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）09（c）-0017-05
　　Clinical diagnosis and treatment and management of patients with Crohn disease
　　HUANG Xiao-jing ZHAO Hong-wei QIN Yu-hua
　　Department of Clinical Medicine，People′s Hospital of Henan Province，Zhenzhou 450003，China
　　[Abstract] Objective Crohn disease （CD） is a kind of inflammatory bowel disease that often occurs in the colon and small intestine or stomach.The cause may be associated with the body′s immune function loss，but the specific mechanism needs further research.Clinical symptoms of CD lacks specificity and are easy for merging other complications，which seriously affect the patient′s normal life.In addition to the individual need for operation treatment，most patients with CD can use drug therapy，mainly including corticosteroids，5-aminosalicylic acid，immunosuppressants，anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody and enteral nutrition preparations and so on.To strengthen the daily management of patients with CD can help to relieve the clinical symptoms，and prevent the emergence of the related complications.
　　[Key words] Crohn disease；Clinical symptom；Diagnosis；Therapy；Management
　　克罗恩病（Crohn disease，CD）是发生于胃肠道的一种慢性炎性肉芽肿性疾病，多发生于年轻人，腹泻、腹痛和体重减轻是其多发症状。目前，该病的病因学说仍然存在争议，多数观点认为吸烟和基因型易感体质是主要诱因[1]。针对CD的治疗局限于症状缓解，具体分为急性活动期的诱导缓解和稳定期的维持缓解。常用的治疗药物主要有糖皮质激素、5-氨基水杨酸类（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）单克隆抗体和肠内营养制剂等。CD病程较长，且容易合并相关并发症。加强对CD患者的日常管理，有助于减轻症状，减少并发症的发生。本文从CD的诊断、治疗和对CD患者的日常管理进行阐述。
　　1 CD的流行性
　　CD在全球内的发病率逐年上升，尤其在欧美地区。报道显示，澳大利亚的发病率为29.3/10万，加拿大为20.2/10万，北欧为10.6/10万[2]。相比之下，我国的CD流行病学研究较少。有数据显示，1950～2007年，我国内地CD的发病率为2.29/10万[3]。可见，在不同的国家和地区，CD的发病率也不同。
　　2 CD的临床症状
　　CD病程较长，易反复发作。起病初期，CD对多数患者并无显著影响，但是起病约5年后，15%～20%的患者出现相应的症状。病情较重者表现为一定的全身症状，如发热、心跳加快、体重减轻、腹泻等。伴随CD病程的发展，肠梗阻、肠瘘和肛周疾病是其常见并发症。在CD患者中，肠瘘的发生率约为25%。起病于结肠和回结肠的CD患者易出现肛周疾病，如肛裂、肛瘘和肛脓肿等。此外，CD患者也可能在关节、眼睛、肝脏和皮肤等部位出现病变，这类非肠道症状整体发生率在6%以上，主要集中在结肠型CD患者[4]。
　　3 CD的诊断
　　在实验室检查中，CD的典型表现是炎症指标（如C反应蛋白、红细胞沉降率）升高，出现缺铁性贫血以及维生素B12或叶酸不足导致的营养不良，这些表现有助于区分炎症性肠病和应激性结肠综合征。如果患者出现腹泻，需进一步做粪便培养，以检测艰难梭状芽孢杆菌、寄生虫或其他病原微生物。此外，粪便钙卫蛋白是一种中性粒细胞浆蛋白，其对诊断肠道炎症疾病具有较高的敏感性和特异性[5]，但是，粪便钙卫蛋白检测目前还未广泛普及。在实验室检查的基础上，需要进一步借助内镜和影像学检查。在内镜检查中，CD患者的结肠和回肠常出现节段性炎症，表现为病灶性隐窝不规则和肉芽肿[6]。如果CD波及小肠，则要借助小肠磁共振成像技术、小肠超声检查和小肠胶囊镜检查等[7]。此外，计算机断层扫描常用于检查肠道外并发症，如脓肿、肠瘘等。 　　为方便治疗方案的选择，CD的类型和病情评估必不可少。目前，多采用蒙特利尔表型分类法，依次考虑患者确诊时的年龄、发病部位（如回肠、回结肠、上消化道等）和疾病行为（如非狭窄非穿透型、狭窄型和穿透型）。对病情的评估多参考CD活动指数（CDAI），CDAI<150为缓解期，>150为活动期，150～219为轻度，220～450为中度，>450为重度[8-9]。
　　4 CD的药物治疗
　　4.1 糖皮质激素
　　对初次发病或者在起病12个月内出现炎症反应加重的患者，推荐使用糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松等。糖皮质激素对活动期CD的诱导缓解率可达60%～83%[10]。研究显示，对活动期CD患者需要每天给予泼尼松30～40 mg，且在6～8周内完成剂量递减。此外，对起病于远端回肠、回结肠或者右侧结肠的患者以及对传统糖皮质激素不耐受的患者，考虑使用布地奈德。从整体而言，为避免长期使用引发的不良反应，糖皮质激素只能短期应用，不适用于维持缓解，而且糖皮质激素的维持缓解作用与安慰剂无统计学差异[11-12]。
　　4.2 5-ASA
　　5-ASA类药物包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、巴沙拉嗪、奥沙拉嗪等。顾名思义，其主要成分是5-ASA，有一定的炎症控制效应，对病情较轻或者不适用糖皮质激素的患者（尤其是结肠型CD患者）推荐使用这类药物，其药效虽然不及传统糖皮质激素和布地奈德，但不良反应也较少。对病变分布于远端结肠的轻中度CD患者，推荐选用柳氮磺胺吡啶3～4 g/d，分次口服，或5-ASA栓剂0.5～1 g，2次/d，或5-ASA灌肠液1～2 g，每晚1次保留灌肠。当病情得到控制后，可适当减少5-ASA剂量用于维持缓解[8]。
　　4.3 免疫抑制剂
　　对于中重度或者激素依赖型CD患者的维持缓解，免疫抑制剂能够发挥重要作用，常用的药物有硫代嘌呤（如咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤）和甲氨蝶呤。硫代嘌呤起效较慢（长达17周左右），常常与激素或抗TNF-α单克隆抗体同时使用。此外，由于甲氨蝶呤的致畸性和低耐受性，相关指南推荐，对硫代嘌呤或抗TNF-α单克隆抗体耐受的患者，考虑使用甲氨蝶呤[11]。当然，具体到患者个体，需要综合权衡病情复发的风险和长期治疗引发的不良反应，同时，使用免疫抑制剂的患者需要定期检测中性粒细胞。
　　4.4 抗TNF-α单克隆抗体
　　与安慰剂组相比，抗TNF-α单克隆抗体可有效缓解中重度CD（英夫利昔单克隆抗体组和安慰剂组的CD患者在给药第4周的缓解率分别为81%和17%；阿达木单克隆抗体组和安慰剂组的CD患者在给药第4周的缓解率分别为35.5%和12%）[13-14]。对糖皮质激素或免疫抑制剂无效的患者，推荐使用抗TNF-α单克隆抗体。研究显示，早期使用抗TNF-α单克隆抗体，3年之内的CD缓解率可逐年升高[15-16]。对于严重CD患者，需要迅速实施升阶梯治疗[17]。
　　对于CD的维持缓解，抗TNF-α单克隆抗体可以单独使用，也可以联合免疫抑制剂。相比之下，联合用药的效果更好，肠黏膜愈合更佳[18-19]，但是联合用药有可能诱发非黑素瘤样皮肤癌，且标准化发病比是3.46[20]。此外，抗TNF-α单克隆抗体的最佳停药时间仍然有待研究。
　　4.5 肠内营养制剂
　　由于糖皮质激素会不同程度地抑制机体生长，因此为了诱导CD的缓解，儿童和青少年患者可以考虑替代使用肠内营养制剂，而成人患者则使用较少。肠内营养制剂的成分可以是多元的，如整蛋白、寡糖肽、氨基酸以及其他主要营养元素。目前，肠内营养制剂的最佳配方仍有待研究，但是一定的脂肪含量必不可少。在整体上，花费、可得性和适口性是选择营养制剂配方时的重要考虑因素。此外，关于肠内营养制剂对CD的维持缓解研究较少，结论尚不明确。
　　总而言之，CD是一种循环往复的炎症性疾病，病情缓解和复发常交替出现。判断CD病情的缓解需要借助实验室检查、内镜检查、影像学检查，并且结合患者的临床症状。如果排除了感染因素，需要立即开始激素治疗，但是对于同时使用免疫抑制剂和抗TNF-α单克隆抗体的患者，应禁止使用糖皮质激素。肠内营养制剂常被作为CD儿童患者诱导缓解的一线药物。当活动期病情被有效控制后，CD的维持缓解常常采用免疫抑制剂和抗TNF-α单克隆抗体。
　　5 CD的手术治疗
　　对伴有肠梗阻、穿孔、腹内脓肿、腹壁瘘和肛周疾病的CD患者，需要考虑外科手术[21]。对非连续性的末端回肠疾病，虽然手术吻合口容易复发，但首选方案仍然是回盲切除[22]。在整体上，手术的主要原则是尽可能地保留肠管，防止出现短肠综合征和肠道功能障碍。对于肠管狭窄的患者，可以借助狭窄成形术，无需手术切除。在小肠远端，由于较高的复发风险和接合处渗出的可能，不推荐进行回盲肠接合[23]。目前，关于术后预防复发的药物，指南推荐：对多于一个切口或者术前伴有脓肿、组织粘连、肠瘘、渗出性疾病的CD患者，考虑使用咪唑硫嘌呤和巯基嘌呤；5-ASA同样可以用于术后维持缓解，但是不主张使用布地奈德和肠内营养制剂。
　　6 CD患者的日常管理
　　6.1 CD与感染
　　携带HBV或者处于结核杆菌感染潜伏期的患者，一旦开始免疫抑制剂治疗，其肝脏衰竭或结核病暴发的风险将显著升高，因此一方面要及早对CD患者进行HBV和结核杆菌感染的筛查，另一方面在正式开始免疫抑制剂治疗之前，要对患者接种乙肝疫苗和卡介苗。此外，在免疫抑制剂治疗过程中，CD患者还需每年接种1次流感疫苗，且每5年接种1次肺炎球菌疫苗[24]。接受三联免疫抑制剂的患者对耶氏肺孢子虫具有较高易感性，预防性使用磺胺甲唑对防止相关肺炎的发生具有重要意义[25]。
　　6.2 CD与生育
　　非活动期CD患者的生育能力和正常人相似，但是活动期CD患者的生育力将明显降低[26]，尤其对于接受盆腔外科手术的CD患者，不育的发生率呈3倍增长，因此建议这类患者要积极进行生育相关的咨询。此外，甲氨蝶呤具有较高致畸性，如果有生育的计划，建议提前6～9个月停止使用甲氨蝶呤[27]。 　　妇女在孕期或非孕期的CD发病率相似，而且CD的活性直接影响孕期患者的病程长短。据统计，只有1/3的孕期CD患者，病情会在妊娠过程中逐渐缓解[28]。此外，活动期的CD常常影响患者的正常妊娠，这类患者需要积极治疗；值得注意的是，这种情况下的新生儿其自身免疫力常被抑制，至少在出生6个月后，再考虑接种相关疫苗[29]。
　　6.3 CD与癌症
　　CD患者的小肠癌和结直肠癌发病率明显增加，尤其是伴有原发性硬化性胆管炎的CD患者发病风险最大[29]，因此，建议CD患者每年进行1次相关癌症的初期筛查。美国胃肠内镜检查协会同样就结直肠癌的监测制定了相关指南[30]。
　　使用巯基嘌呤的患者，具有一定的非黑素瘤皮肤癌和B细胞淋巴瘤的发病风险（分别是0.66/1000和0.9/1000）[31]。因此，使用巯基嘌呤的患者要积极防护，如使用防晒衣和防晒霜等，并且定期进行皮肤病理学检查。相比之下，巯基嘌呤引发结直肠癌症的风险稍低一些。
　　抗TNF-α单克隆抗体的一种罕见不良反应是B细胞淋巴瘤，此外，肝脾T细胞淋巴瘤常常是致命的[32]。
　　6.4 CD与骨质疏松
　　不间断的激素治疗和微量元素吸收不足，容易导致CD患者出现骨质疏松，因此在激素治疗过程中，需要为患者补充足量的钙和维生素D。英国胃肠病协会建议，使用激素治疗超过3个月的患者，需要进行骨密度扫描监测。此外，年龄在<65岁且T评分<1.5分的患者，和年龄≥65岁且使用激素的患者，均需要使用双磷酸盐以治疗骨质疏松[33]。
　　7 总结
　　虽然CD在我国内地的发病率较低，但该病的病因复杂，起病隐匿，临床症状缺乏特异性，为鉴别诊断增加了难度。目前多采用对症治疗，其中，糖皮质激素、5-ASA、免疫抑制剂、抗TNT-α单克隆抗体和肠内营养制剂是常用的药物，可酌情用于诱导缓解或者维持缓解。对于需要去除肠道相关炎性组织或伴有肠梗阻的患者，手术治疗是首选方案。咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤和5-ASA可用于术后防治复发。由于自身免疫力较低，CD患者易产生继发性感染；此外，生育力降低、结直肠癌和骨质疏松在CD患者中也具有较高的发病风险。如果可以根据患者的治疗情况，灵活调整用药方案，有针对性地做到早期筛查和全程监测，将有助于缓解以上并发症给CD患者带来的困扰。
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　　（收稿日期：2015-07-13 本文编辑：祁海文）
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