植物雌激素类单味中药抗绝经后骨质疏松实验研究进展

来源:用户上传      作者:赵军 李婧

　　摘要：骨质疏松严重威胁老年人健康，且女性罹患风险高于男性。目前临床用于治疗绝经后骨质疏松症（PMOP）药物主要是抗骨吸收药如雌激素、双磷酸盐类、钙剂等，但不良反应明显。近来对中药雌激素样作用的研究快速增加。现就植物雌激素类单味中药防治PMOP的实验研究进展进行综述。
　　关键词：绝经后骨质疏松，植物雌激素，实验研究，中药
　　中图分类号：R282.71文献标志码：A文章编号：1007-2349（2019）10-0080-03
　　在人体成骨细胞、破骨细胞内均有雌激素受体存在，雌激素可促进成骨细胞生长、抑制破骨细胞活跃，从而增强成骨过程。女性绝经后雌激素缺乏导致破骨细胞过度活跃，骨吸收大于骨形成，骨结构动态平衡破坏，骨转换增加，呈现特征性高转换型，骨量迅速丢失，最终增加骨质疏松、骨折风险。植物雌激素抑制骨质疏松作用的机制：ER基因组作用机制、ER非基因组作用机制、过氧化物酶增殖子激活受体介导机制、OPG/RANKL/RANK介导机制、酶抑制作用机制等。传统中药所含有效成分是防治疾病物质基础，在中药当中植物雌激素具生物活性，对其发挥药效作用意义重大。植物雌激素类中药大多集中于活血化瘀药、补益药、清热药、解表药当中[1]。在病理机制、生理功能方面雌激素同中医的肾-冲任-胞宫轴关系密切，此轴的功能被中药调节，从而调节了雌激素水平，以防治骨质疏松症[2]。植物雌激素活性在某些中药中被体现，其发挥了拟雌激素样作用在机体雌激素水平低下时，成骨细胞上雌激素受体被活化，雌激素效应被增强，促进成骨细胞增殖、分化[3]。
　　1中药植物雌激素样抗绝经后骨质疏松实验研究
　　1.1补益药大鼠服用冬虫夏草可增加精子数量、精子活动率、血清睾酮含量、血清虫草素含量，推断可能虫草素调节了体内激素水平，诱导类固醇生成酶表达，但其具体机制有待进一步研究[4]。葛根虫草软胶囊具有治疗骨质疏松效应[5]。陈柏龄等[6]发现淫羊藿总黄酮具雄激素样作用，促进骨髓细胞DNA、骨组织蛋白质合成，成骨细胞生长，直接抑制破骨细胞，对抗动物去卵巢引起骨质疏松。研究发现补骨脂素（psoralen）抗骨质疏松可能通过降低RANKL水平、提高成骨细胞OPG水平，从而抑制破骨细胞成熟、分化，骨吸收被抑制[7]。研究盐杜仲可明显增加大鼠体内雌二醇，降低骨钙素、尿羟脯氨酸含量，明显调节杜仲骨质疏松症，机制可能与其直接提高去卵巢大鼠雌激素水平或发挥雌激素样作用有关[8]。研究表明菟丝子中山柰酚、金丝桃苷具抗雌激素样活性[9]，而菟丝子黄酮能显著抑制去卵巢大鼠骨代谢增强，调整骨形成、骨吸收关系，防治骨质疏松[10]。研究桑寄生水煎剂对去势大鼠灌胃后显示，桑寄生组骨密度、E2显著高于模型组，同假手术组相比显低，与模型组相比TRAP含量偏，骨钙素表现不明显。研究仙茅醇提取物雌激素样活性显示其可使大鼠阴道角质化比例、子宫湿质量、子宫内糖原量、子宫内膜增生显著增加[11]，其雌激素样活性可能是由仙茅含黄酮类、酚类[12];去势模型大鼠骨质疏松可被仙茅多糖防治[13]。黄芪苷促进成骨样细胞UMR-106 增殖、具雌激素样活性[9]。红芪、黄芪乙醇提取物对去卵巢大鼠骨质疏松具明显防治作用[14]。研究证实人参皂苷 Rg1具有类雌激素样活性，适当剂量能促进MCF-7细胞增殖，且其不直接与ER结合，可能通过其他信号通路活化ER介导转录发挥作用[15]。研究对人参物质基础 、药理作用、临床应用综合论述;表明人参及其有效成分抗骨质疏松，临床研究依据、作用机制研究相对缺乏，且生物利用度低;抑制骨质疏松作用优良，需深入进行剂量、剂型、配伍等研究[16]。研究枸杞子提取物抑制雌激素受体阳性MCF-7细胞增殖，上调2-羟雌酮、16α-羟雌酮比例，尤其增加2-羟雌酮可抑制乳癌细胞增殖[17]。枸杞潜在活性成分与靶标作用最密切，其在骨质疏松防治方面发挥重要作用[18]。研究当归提取物具雌激素样活性，发挥作用成分可能为Z-藁本内酯[19]。研究不同提取方法对提取当归多糖影响发现：（1）当归饮片细化处理、长时间进行熬汤成为最佳的提取方法。（2）其良好治疗去卵巢大鼠骨质疏松。蒙药蓝刺头即中药漏芦花[20]，研究蒙药蓝刺头对去卵巢骨质疏松大鼠骨组织雌激素受体α、βmRNA影响提示其可通过雌激素样作用，促进骨形成，调节骨吸收、骨形成偶联，降低骨转换率，防治PMOP[21]。
　　1.2活血化瘀药红花中多酚类化合物黄色素具雌激素样作用[22]。去势老年大鼠椎骨可被红花水提液改善生物力学状况[23]。研究藏红花对骨密度、E2影响，藏红花提取液组股骨骨密度、血清E2较模型组高，但较假手术组、戊酸雌二醇组低[24]。研究经过ER亚基（ERβ/ ERα）的介导，丹参酮IIA可使HeLa细胞中雌激素应答元件（ERE）的荧光素酶增加活性，呈现雌激素样活性增加[25];经过ER信号通路抑制了Ca2+流通、ERK1/2的磷酸化、产生NO、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达[26]、炎性细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）产生，提示丹参可作为潜在ER调节剂用于相关疾病治疗，不增加乳腺癌发病风险。研究发现丹参酮降低血清磷、碱性磷酸酶、TRAP、BGP水平，升高雌二醇（E2）、减缓雌激素降低，抑制骨质疏松[27]。去势大鼠的子宫质量被王不留行环肽A、B、g，H促进提高，其雌激素活性较强[28]。评价王不留行对去势大鼠骨质疏松防治效果显示：其可有效地阻止去势骨质疏松大鼠骨量丢失，具有促骨形成，抑骨吸收作用，防治去势大鼠骨质疏松[29]。研究采用子宫试验、E-筛选试验检测川牛膝提取物雌激素样活性，发现小鼠子宫质量增加、MCF-7细胞群体倍增时间縮短，雌激素样作用通过ER介导机制被发挥出来[30]。观察川牛膝在去卵巢大鼠体内抗骨质疏松，显示川牛膝在去卵巢大鼠体内抑制骨量丢失、改善骨生物力学性能，预防骨质疏松发生。
　　1.3其他中药葛根素对雌性大鼠生殖器官具弱雌激素样作用，该作用与葛根素对Erα、ERβ弱亲和力相关，其雌激素效力低于17β-雌二醇102-105倍[31]。研究去势骨质疏松大鼠利用Vit D3+葛根异黄酮（TIP）干预，其骨组织构造变化提示：效果比单独给予葛根异黄酮为优[32]。研究发现柴胡皂苷d（SSd）结构与雌二醇类似，推测其雌激素样活性通过ER介导，SSd可能主要作用于ERα高表达组织如生殖系统，而在骨骼、脑部则会受限[33]。电针足少阳经穴+小柴胡汤皆“和调阴阳”，对骨重建的机理有待深入从分子生物学水平进行研究[34]。研究发现雌激素样活性在鸢尾苷主要被ERK、GPR30介导的非基因组、快速型雌激素信号通路发挥出来，而不经过ERα依赖于基因组型的过程[35]。观察射干总黄酮、射干醇提取物明显改善大鼠因雌激素缺乏引起骨矿丢失，提高BMD、BMC，改善骨骼力学性能，有效抗骨质疏松[36]。研究发现虎杖甲醇粗提物促进MCF-7细胞增殖，发挥雌激素样活性成分主要为蒽醌类化合物，其结构中游离羟基基团是虎杖具备雌激素样活性必要条件[37]。研究虎杖苷对卵巢摘除骨质疏松大鼠β-Catenin、GSK-3β蛋白表达影响，其对去卵巢骨质疏松有一定治疗作用，机制可能与增加β-Catenin表达，减少GSK-3表达有关[38]。研究对掌叶大黄中化学成分雌激素样活性研究显示其雌激素样活性相对效力（相比于17β-雌二醇）最高，其次还有大黄酚、芦荟大黄素、大黄酸[39]。研究显示骨、子宫方面，ERβ mRNA水平均能被骨靶向的雌激素大黄酸-雌酮均能选择性地上调，无影响于ERα mRNA表达，而两种亚型被雌酚酮无选择地作用，原因可能对骨大黄酸-雌酮保护，其对子宫无雌激素样刺激[40]。研究表明蛇床子提取物栓剂较雌二醇栓剂弱，在促使鼠阴道黏膜细胞角化、增加去势鼠子宫重量方面，可通过降低成骨细胞 NO、IL-1、IL-6 分泌，部分调节成骨细胞功能[41]，减少对破骨细胞前体细胞生长分化刺激作用，减少破骨细胞数目、破骨性骨吸收作用，减少骨量丢失[42]。 　　2小结
　　综上所述，迄今为止对以大豆异黄酮为代表的植物雌激素安全性、有效性意见尚未统一，说明植物雌激素对绝经后妇女骨代谢影响研究结果仍存争议，有待开展更深入、细致的研究。
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