盐酸哌甲酯缓释剂对注意力缺陷多动障碍儿童身高和体重的影响

来源:用户上传      作者:顾晓星 朱大倩 徐燕清 韩晶晶 赵丹妮 高鸿云

　　摘 要 目的：了解長期服用哌甲酯对注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者身高和体重发育的影响。方法：收集2009年6月至2016年12月复旦大学附属儿科医院心理科收治的ADHD患儿222例，均接受盐酸哌甲酯缓释剂（osmotic release oral system-methylphenidate，OROS-MPH）治疗>6个月，其中仍在服药者135例。根据自编的《ADHD儿童药物使用情况调查表》和SNAP-Ⅳ对患儿进行随访，并记录其身高和体重。结果：在135例仍在服用OROS-MPH的患儿中，身高低于P25的有66例，占48.89%，体重低于P25的有51例，占37.78%，均与药物剂量呈正相关。在135例中，54.8%的患儿出现食欲不振，与体重呈负相关；34.10%出现难以入睡，与身高呈负相关。在停止用药的患儿中，身高、体重低于P25的例数与用药时的剂量和疗程均无明显相关性。结论：服用OROS-MPH>6个月可以明显改善ADHD儿童的核心症状和学习功能，但可能会影响其身高和体重的增长，且剂量越大，影响越大。用药期间出现的入睡困难和食欲不振影响患儿当时身高体重的增长，但停药6个月后这些不良反应将会逐渐消失。
　　关键词 注意力缺陷多动障碍；盐酸哌甲酯缓释剂；儿童；身高；体重
　　中图分类号：R749.94 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）08-0021-04
　　Influence of osmotic release oral system-methylphenidate on growth of height and weight of children with attention deficit hyperactivity disorder
　　GU Xiaoxing， ZHU Daqian， XU Yanqing， HAN Jingjing， ZHAO Danni， GAO Hongyun
　　（Department of Psychology of Children’s Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201102， China）
　　ABSTRACT Objective： To determine the influence of long term use of methylphenidate on height and weight development of children with attention deficit hyperactivity disorder（ADHD）. Methods： A total of 222 cases of children with ADHD who were admitted to the Department of Psychology of Children’s Hospital affiliated to Fudan University from June 2009 to December 2016 were collected and all received osmotic release oral system-methylphenidate（OROS-MPH） treatment for more than 6 Months， of whom 135 were still taking medication. According to the self-made “ADHD children drug use questionnaire” and SNAP-Ⅳ， the children were followed up， and their height and weight were recorded. Results： Among the 135 children still taking OROS-MPH， 66 were lower than P25， accounting for 48.89%， and 51 were lower than P25， accounting for 37.78%， all of whom were positively correlated with drug dose. In 135 cases， 54.8% of children suffered from loss of appetite， which was negatively correlated with body weight； 34.10% had difficulty falling asleep， which was negatively correlated with height. In the children who stopped taking the drug， the number of children， whose height and weight were lower than P25， had no significant correlation with the dose and course of treatment. Conclusion： Taking OROS-MPH for more than half a year can significantly improve the core symptoms and learning function of children with ADHD， but may also decelerate their growth of height and weight， and the greater the dose， the greater the impact. Difficulty falling asleep and poor appetite during medication treatment influence the growth of height and weight at that time， but these side effects will gradually disappear after half a year of drug withdrawal. 　　KEY WORDS attention deficit hyperactivity disorder； osmotic release oral system-methylphenidate； children； height； weight
　　注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種常见的儿童神经发育性障碍[1]，我国的发病率约为5.7%[2]，各国指南均推荐盐酸哌甲酯作为ADHD的一线用药。李智平[3]回顾性分析复旦大学附属儿科医院2006年至2010年ADHD患儿用药情况，发现在ADHD患儿的药物处方中盐酸哌甲酯的处方比例从2008年的76%升至2010年的91%，呈逐年上升趋势。尽管盐酸哌甲酯疗效显著且安全性高[4]，但研究发现ADHD患儿的药物依从性仅约50%[5]。药物不良反应，尤其是家长对儿童生长发育的担忧，是影响依从性的重要因素之一。张红宇等[6]对146例ADHD患儿进行了2～4年的随访，结果发现长期服用哌甲酯会抑制ADHD患儿身高增长，疗程越长抑制作用越明显，但其对体重无明显影响。本文报道对2009年6月至2016年12月复旦大学附属儿科医院心理科诊断为ADHD并服用盐酸哌甲酯缓释剂（Osmotic release oral systemmethylphenidate，OROS-MPH）6个月以上的患儿的随访结果，以探讨该药物对患儿生长发育的影响。
　　1 对象与方法
　　1.1 一般资料
　　收集2009年6月—2016年12月在复旦大学附属儿科医院心理科门诊就诊、符合DSM-5诊断标准[1]，并服用OROS-MPH6个月以上的ADHD患儿222例，其中男176例，女46例，年龄7～18岁，平均（12.3±2.39）岁。排除患有其他躯体疾病、精神障碍或同时服用其他药物者。
　　1.2 方法
　　对222例患儿进行随访，其中仍在服药（持续服药组）135例，其中男109例，占80.7%，女26例，占19.3%；停药服药组（6个月以上）87例，其中男67例，占77%，女20例，占23%。对仍在进行每月1次门诊随访的患儿，由门诊医生访谈并收集随访时的身高、体重、疗效以及不良反应的数据，对已停止门诊随访的患儿，由研究者通过电话访谈获得数据信息。患儿随访时的身高体重参照0～18岁儿童身高、体重的百分位数值表计算百分位区间[7]。
　　1.3 疗效评估标准
　　疗效评估采用（Swanson，Nolan，and Pelham version -Ⅳscale，SNAP-Ⅳ）家长评定量表评估ADHD患儿的核心症状，以0、1、2、3计分，其中0分代表完全没有该症状，1分代表有一点，2分代表还有不少，3分代表该症状出现得非常多。同时询问患儿的上学情况及目前成绩，由家长从差、中下、中、中上、好5个等级中选择合适的答案。
　　根据OROS-MPH常见不良反应编写的不良反应列表评估出现的不良反应，由家长从无、轻度、中度、重度4个等级中选择合适的答案[8]。
　　1.4 统计学处理
　　采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用百分率（%）表示，行χ2检验和bivariate相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 一般情况
　　在持续用药组中，有22例患儿（16.3%）持续用药7～12个月，31例（22.96%）持续用药13～24个月，82例（60.74%）持续用药超过24个月。在停止用药组中，10例患儿（11.49%）持续用药7～12个月，27例（31.03%）持续用药13～24个月，50例（57.47%）持续用药超过24个月。两组患儿性别、年龄、疗程间的差异无统计学意义（P>0.05）。
　　持续服药组患儿服用OROS-MPH 18 mg/d有32例，占23.7%，36 mg/d为91例，占67.41%，54 mg/d为12例，占8.89%；停止用药组中所用三种剂量分别为49例（56.32%）、36例（41.38%）和2例（2.3%）（χ2=25.34，P=0.00）。持续服药组中，每天用药的患儿为50例，占37.04%，间断治疗为46例，占34.07%，未规律用药为39例，占28.89%；停止用药组中三项分别为48例（55.17%）、25例（28.74%）和14例（16.09%）（χ2=7.983，P=0.018）。
　　2.2 两组疗效
　　2.2.1 两组SNAP-IV均分
　　停止用药组SNAP-Ⅳ平均分<1的有31例（35.63%），持续用药组有5例（3.7%）（χ2=39.92，P=0.000）。
　　2.2.2 两组学习成绩
　　在停止用药组中，学业成绩中上有54例（62.1%），持续治疗组为80例（59.3%），两组间差异无统计学意义（P>0.05）。
　　2.2.3 对身高、体重的影响
　　持续用药组中患儿身高百分位低于P25有66例（48.89%），停止用药组为21例（24.14%）（χ2 =15.28，P=0.003，表1）。
　　持续用药组中患儿体重百分位低于P25有51例（37.78%），停止用药组有29例（33.33%），两组间差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
　　2.3 其他不良反应
　　持续用药组74例患儿出现食欲不振，发生率为54.8%，7例出现腹痛，发生率为5.2%，42例患儿出现入睡困难，发生率为31.1%，42例患儿出现易怒，发生率为31.1%，6例患儿出现头痛，发生率为4.4%，14例患儿出现头晕，发生率为10.4%。停止用药组用药期间有18例出现食欲不振，发生率为20.7%，2例出现入睡困难，发生率为2.3%，2例出现易怒，发生率为为2.3%。 　　2.4 相关性分析
　　2.4.1 药物对身高的影响
　　持续用药组目前身高低于P25的人数所占比与药物剂量呈正相关（r=0.202，P=0.019），与疗程无关；停止用药组目前身高与药物治疗的剂量和疗程不相关。
　　2.4.2 药物對体重的影响
　　持续用药组患儿目前体重低于P25的人数所占比与药物剂量呈正相关（r=0.136，P=0.04），与疗程无关；停止用药组患儿目前体重与药物治疗的剂量和疗程不相关。
　　2.4.3 其他不良反应与身高和体重的相关性
　　持续治疗组中食欲不振与体重呈负相关（r=-0.186，P=0.031），入睡困难与身高呈负相关（r=-0.247，P=0.004）。
　　3 讨论
　　2007年，朱大倩等[9]对204例ADHD患儿进行了哌甲酯依从性的调查研究，结果发现只有33.7%的患儿能坚持用药6个月以上，家长对药物不良反应担心的比例远远高于实际发生。临床医师对家长进行的药物相关宣教可以改善依从性，但能用于支持宣教和临床经验的研究数量有限。2003年，Stockl等[10]对365名临床医师进行了关于ADHD药物使用观点的调查，发现32%～50%的医师在开处方时会非常担心哌甲酯的不良反应。这说明即使是医疗工作者也感到对治疗ADHD药物——哌甲酯的不良反应，尤其是其对生长发育的影响感到没把握。因此，非常有必要通过长期随访获取哌甲酯对患儿生长发育影响的客观结果。
　　3.1 持续服用OROS-MPH 6个月以上的效果
　　既往研究发现，OROS-MPH可以改善ADHD患儿的注意分散和多动症症状以及行为问题[11]，进而促进自我管理和学习功能，最终提高儿童的生活质量。作为首选药物之一，美国儿科学会也推荐学龄期ADHD患儿使用该药物进行治疗[12]。与既往研究结果一致，本研究结果显示，两组均有超过50%的儿童学习成绩能够达到中上水平。在症状缓解并停止用药6个月以上的患儿中，SNAP量表评分症状缓解率达35.63%，说明对这些患儿停药6个月后疗效依然存在。虽然，本研究中大部分患儿处于小学至初中的年龄阶段，但仍有部分患儿已在寄宿制学校上学。两组间的年龄和大于16岁的患儿（年龄处于高中阶段，更有可能上寄宿制学校）比例并无差异，但停止用药组患儿在寄宿制学校上学的比例高于持续用药组，也提示停止用药组患儿能有效管理自己（功能良好）的比例高于持续用药组。
　　3.2 OROS-MPH治疗对患儿身高、体重的影响
　　本研究结果显示，当疗程超过6个月时，OROSMPH对儿童的身高和体重可能存在抑制作用，这与临床经验及既往的研究结果相一致。本研究发现，药物剂量是一个重要的影响因素，而疗程与之并无明显的相关性。但张红宇等[6]的研究却显示用药时间与体重增长呈负相关，而剂量与之并无明显相关性。与张红宇等[6]的研究相比，本研究中使用的药物剂量更高，而疗程则较短，研究样本选择的差异可能会造成结果的不同。这提示在今后的研究中需要扩大样本量，进行分层分析。本研究中停止用药6个月以上的患儿身高低于P25的比例较持续用药组低，但两组间体重比较并无差异，这是否可以解释为OROS-MPH对体重影响的效应时间比对身高影响的更长，还有待于进一步的研究。
　　3.3 OROS-MPH的不良反应对身高、体重的影响
　　本研究结果显示OROS-MPH治疗与入睡困难和食欲不振等不良反应发生率增加有关，用药期间出现的不良反应会随着停药而逐渐消失，与Storebe等[11]的荟萃分析结果一致。此外，本次研究发现，入睡困难和食欲不振分别与身高和体重呈负相关，这可能是由于入睡困难造成的生长激素分泌减少导致身高增长缓慢，而食欲不振造成的食物摄入减少导致体重下降。
　　3.4 局限性及展望
　　本研究为单一机构数据，病例数较少，并未纳入所有可能的影响因素。由于是回顾性研究，对于停止用药的患儿主要靠研究者通过电话进行随访，所获得的数据可能存在偏倚；电话号码变动也导致一部分患儿失访。因此，今后将进行前瞻性研究，延长随访时间，涵盖更全面的药物剂量，纳入更广泛的地区数据，以期能得到更全面的研究结果。
　　参考文献
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