大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床观察

来源:用户上传      作者: 罗华山

　　[摘要] 目的 观察大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性。 方法 观察本院应用大剂量甲氨蝶呤治疗的33例不同程度急性淋巴细胞白血病患儿的治疗效果，监测用药后不同时间点的血药浓度以及用药后的不良反应发生率。 结果 标危组44 h与68 h时的血药浓度分别为（1.12±0.37） μmol/L与（0.41±0.22） μmol/L，中高危组分别为（0.82±0.32） μmol/L与（0.23±0.16） μmol/L，两组68 h时的血药浓度均显著低于44 h时的血药浓度，P < 0.01；两组不良反应与排泄延迟发生率无明显差异，P > 0.05。 结论 应用大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病后，通过血药浓度监测在恰当时间内采取四氢叶酸钙解救可有效提高治疗效果，减轻不良反应程度。
　　[关键词] 急性淋巴细胞白血病；甲氨蝶呤；疗效观察；儿童
　　[中图分类号] R725.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）02（b）-0076-02
　　
　　The clinical observation of the treatment of high-dose methotrexate for children with acute lymphoblastic leukemia
　　LUO Huashan
　　The People's Hospital of Meizhou City in Guangdong Province, Meizhou 514031, China
　　[Abstract] Objective To observe the effect and safety of the treatment of high-dose methotrexate for children with acute lymphoblastic leukemia. Methods Observed the clinical effect of high-dose methotrexate in the treatment of 33 cases of children patients with varying degrees of acute lymphoblastic, monitored plasma concentration of different time points after medication and the incidence of adverse reactions after treatment. Results The plasma concentration of standard risk group in 44 h and 68 h were (1.12±0.37) μmol/L and (0.41±0.22) μmol/L, high-risk group were (0.82±0.32) μmol/L and (0.23±0.16) μmol/L, the plasma concentration of two groups in 68 h were significantly lower than the plasma concentration in 44 h, P < 0.01; Adverse reactions and delayed excretion of two groups were no significant differences, P > 0.05. Conclusion After the application of the treatment of high-dose methotrexate for children with acute lymphoblastic leukemia, through the blood concentration to take leucovorin rescue treatment at the right time can effectively improve the treatment effect, reduce the degree of adverse reactions.
　　[Key words] Acute lymphoblastic leukemia; Methotrexate; Efficacy observation; Children
　　
　　急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童急性白血病中比较多见的疾病种类，好发于5岁以下的儿童当中[1]。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是ALL联合化疗方案中的重要组成制剂之一，是全身性强化治疗与庇护所治疗的重要方法，对于提高ALL患儿的远期无病生存率至关重要[2]。本院对ALL患儿应用HD-MTX的治疗情况进行了详细的监测统计与分析，现将具体情况汇报如下：
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　本次观察资料为本院2005年1月～2009年12月在本院住院并接受治疗的33例ALL患儿，其中，男18例，女15例；年龄2～9岁，平均（5.78±2.12）岁。全部患儿均经骨髓细胞形态学与组化检验后确诊，依据《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案)》中的病情危险度划分标准[3]，划分为标危23例，中危3例，高危7例。
　　1.2 方法
　　1.2.1 治疗方法 治疗前检测患儿的中性粒细胞大于1.0×109/L，肝、肾功能正常时开始治疗。标危患儿给予3 g/m2甲氨蝶呤（MTX），中高危患儿给予5 g/m2 MTX，最大剂量为500 mg；首剂量为总剂量的1/6，于30 min内快速静脉滴注，余量于23.5 h内匀速静脉滴注。静脉给药后2 h内给予三联鞘注1次；同时予水化碱化治疗4～5 d，补给液量为3 000 mL/m2，张力为1/5～1/4张。碱化液补给使用5～8 mL的5%碳酸氢钠，将尿液的pH值控制在7～8之间。同时口服6-巯基嘌呤，每日25 mg/m2。静滴MTX后的36 h时以四氢叶酸钙进行解救，用量为每次15 mg/m2，每6小时给药1次，监测44、68 h时血清中MTX浓度，依据血药浓度实施解救，通常为3～6次；如44 h的血药浓度小于0.25 μmol/L则解救3次，68 h时不再监测血药浓度；如44 h的血药浓度大于0.25 μmol/L则继续解救，并于68 h时监测血药浓度，使血药浓度低于0.1 μmol/L。
　　1.2.2 血药浓度监测方法 采集2 mL患儿静脉血，使用免疫偏振荧光法对血清中MTX浓度进行检测。
　　1.3 观察指标
　　将全部患儿依据病情危险程度为标危组与中高危组，观察两组患儿44 h与68 h时的血药浓度，排泄延迟率，不良反应发生情况以及生存率。以44 h时血药浓度超过1 μmol/L以及68 h时血药浓度超过0.1 μmol/L为排泄延迟。
　　1.4 统计学处理
　　计数资料采取卡方检验，计量资料采取t检验，运用SPSS 18.0软件进行数据处理。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 血药浓度监测

　　两组68 h时血药浓度显显著低于44 h时血药浓度，P < 0.01，差异具有高度统计学意义。具体数据见表1。
　　2.2 排泄延迟与不良反应
　　两组排泄延迟发生率与不良反应发生率均无明显差异，P > 0.05，差异无统计学意义。具体数据见表2。
　　2.3 疗效
　　随访1～5年，全部患儿中总复发5例，总复发率为15.15%（5/33）；复发患儿中2例初次复发后放弃治疗，1例2次复发后放弃治疗，1例3次复发后放弃治疗，1例死亡。
　　3 讨论
　　中枢神经系统与睾丸等部位使用常规剂量的化疗药物无法实现有效杀伤，成为治疗的盲区，是导致ALL髓外复发的一项主要因素[4]。大剂量甲氨蝶呤应用于ALL髓外白血病的防治，可有效预防睾丸与中枢神经系统的白血病发生[5]。HD-MTX可以提升透过血脑与血睾屏障的MTX浓度，从而对庇护所中的白血病细胞产生抑制功效。其与二氢叶酸还原酶的结合能力高于二氢叶酸10倍，使得二氢叶酸无法转变为四氢叶酸，从而导致阻断DNA合成对肿瘤细胞发生明显抑制作用[6]。然而HD-MTX的选择性相对较差，不仅对肿瘤细胞具有杀伤功效，并且对于增殖旺盛的其他细胞也具有毒性作用，因此临床中多见不良反应，通常可见黏膜类反应、发热、骨髓抑制、肝肾功能损伤等。
　　四氢叶酸钙进入体内后转化为四氢叶酸，可通过MTX的阻断部位，发生解救作用。在无法对血清中MTX浓度进行有效监测时，多有患儿死于严重副作用。通过对血清中MTX的有效监测可良好地掌握应用四氢叶酸钙解救HD-MTX副作用的时机，从而有效地预防或减轻了HD-MTX不良反应的发生率，并且提升了治疗效果。
　　本次观察研究结果表明，应用3 g/m2与应用5 g/m2甲氨蝶呤治疗ALL后，患儿的排泄延迟率无明显差异，在血清浓度监测下采取四氢叶酸钙进行解救后主要不良反应发生率也没有明显差异，说明MTX使用剂量在3～5 g/m2之间是安全可行的。
　　[参考文献]
　　[1] 李敏.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性观察[J].肿瘤基础与临床，2011，24（1）：25-27.
　　[2] 孟岩，梁筱灵，宪莹，等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性与疗效分析[J].儿科药学杂志，2010，16（5）：7-11.
　　[3] 顾龙君.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）[J].中华儿科杂志，2006，44（5）：392-395.
　　[4] 周莉，陆勤，扬引，方拥军.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病[J].江苏医药，2007，33（12）：1275-1275.
　　[5] 王旭青，庞菊萍.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度的监测[J].基层医学论坛，2010，14（16）：511-512.
　　[6] 韦润红，赵振鹏，秦秀丽.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病临床观察[J].中国冶金工业医学杂志，2006，23（2）：209-209.
　　（收稿日期：2011-11-02）

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