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miRNA-449在肿瘤中的研究进展The Research Progress of MiRNA-449 in Tumors

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  摘 要
  miRNA-449是细胞凋亡、细胞周期阻滞和/或细胞分化的强有力诱导剂,通过调控相关靶基因的表达变化影响细胞周期进程,在肿瘤的发生、增殖和分化中起着重要作用。在这篇综述中,我们将介绍和讨论miRNA-449在细胞命运及肿瘤发生中的最新研究进展,包括miR-34/449 家族的由来;miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响;以及miR-449在肿瘤中的表达及调控等方面,以便我们更深入地了解miR-449在分化、发育和肿瘤发生中作用。
  关键词
  miRNA-449;肿瘤;调控
  中图分类号: R730.5                     文献标识码: A
  DOI:10.19694/j.cnki.issn2095-2457 . 2020 . 10 . 64
  miR-449包括miR-449a/b以及后来发现的miR-449c,他们与p53应答的miR-34属于同一家族。然而,细胞周期调控的不是p53,而是转录因子E2F1诱导miR-449。多项研究结果发现miR-449通过作用多种信号因子抑制肿瘤的生长、入侵和转移,并促进细胞凋亡和分化,包括NOTCH通路,血管内皮生长因子,RB-E2F通路,WNT-β-连环蛋白信号通路,肿瘤蛋白P53等。
  在这篇综述中,我们总结了目前miR-449决定细胞命运的有关知识,并讨论了miR-449在肿瘤中的最新研究进展,包括其在肿瘤中的异常表达及其分子作用机制,从而为未来探索miR-449在细胞调节,以及在肿瘤发生、发展中的作用提供方向。
  MicroRNAs
  miRNA 是一种小片段非编码RNA,具有高度保守性与时间、组织特异性,代表了一类新的基因表达调控因子。miRNA在细胞质中通过促进靶基因mRNA降解(完全互补)或翻译抑制(不完全匹配)调节蛋白质的合成[1]。它们广泛分布在真核生物和原核生物中,在进化中高度保守,有些miRNA无所不在,而有些仅分布在特定的组织细胞中。近年来研究发现,miRNA参与调节各种生物学过程,包括细胞分化、增殖、运动、凋亡、信号转导和癌变等。因此,提高对miRNA生物合成和功能的了解有助于我们对疾病发生机制的研究。
  MicroRNAs 中的miR-34/449 家族
  microRNA-34 (miR-34)被报道在多种人类癌症中表达异常,其中,miR-34a单独编码,其同源物miR-34b和c共享一个共同的初级转录。由于其与众所周知的肿瘤抑制因子p53具有协同作用,被认为是一种肿瘤抑制因子,能够诱导肿瘤细胞系的凋亡和细胞周期阻滞。miR-34通过EMT转录因子、p53和一些重要的信号通路参与上皮间质转化(EMT),在抑制肿瘤进展中发挥重要作用[2]。
  miR-449簇,编码高度保守的miR-449a、b和c,由于与miR-34具有相似的序列和二级结构而被归为同一个家族。在人类基因组中,miR-449簇位于5号染色体的高度保守区域,CDC20B基因第二内含子上,该区域已被确定为癌症易感位点,miR-449a的异常表达可能与肿瘤的发生发展有关。最近报告显示,miR-449表达受S期促进控制转录因子E2F1[3]调控,且其可诱导在肿瘤细胞凋亡,无论p53的状态如何。此外,还有研究发现miR-449及其宿主基因CDC20B在睾丸和肺组织中表达水平较高,提示它们在这些组织中可能发挥着特殊作用。
  miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响
  miR-449或其同源物miR-34可调控多个靶点,调控部分重叠的信号通路。我们将举例说明细胞命运决定的有关信号通路途径。
  E2F和p53通路
  在多种细胞类型中,miR-449被证明可以引起细胞周期阻滞,有些细胞更倾向于表达野生型p53。这主要与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、周期蛋白(Cyclin D1/E2)、CDK调节的CDC25家族磷酸酶(通过活性位点的去磷酸化激活CDKs)、以及E2F转录因子等细胞周期调节因子的下调有关[4]。目前研究发现,miR-449阻止细胞进入S期主要通过以下两种机制:一是直接下调E2Fs的表达;二是通过调控CDKs-Rb-E2Fs信号通路间接抑制E2Fs的转录活性。细胞命运的决定是在细胞周期的G1期决定的,在这个阶段必须在增殖、静止、分化、凋亡或衰老之间做出选择。因此,miR-449是细胞命运决定的潜在调控因子。
  miR-449除了可以引起细胞周期阻滞、静止或分化外,还可以诱导细胞凋亡[4]。其中部分通过下调组蛋白去乙酰化酶HDAC1和SIRT1来激活p53通路,但令人费解的是miR-449也能促进p53缺失细胞的凋亡。而有意思的是E2F通路和和p53通路与miR-449之间的交互调控关系。miR-449对E2F通路是负反馈,对p53通路是正反馈,并加强了E2F1-p53之间的相互依赖[3]。作为对DNA损伤的反应,在癌症中,转录因子p53和E2F1均被解除控制,被激活并可诱导促凋亡基因。然而,E2F1通过诱导p14arf稳定p53,并通过诱导p53同源蛋白TAp73增加p53应答基因的反式活化,而p53的激活通过增加CDK抑制剂p21基因的转录编码导致E2F1的失活。
  Notch信号途径
  Notch信号通过受体和配体的相互作用在两个细胞之间起作用。哺乳动物有四个notch同源基因,Notch1-Notch 4,以及五个notch配体, JAG1、JAG2、DLL1、DLL3-4。配体与其受体的结合导致受体的分裂,进而进入细胞核,诱导分裂家族的多毛增强子表达轉录抑制因子。活跃的Notch信号通常在未成熟和正在增殖的细胞中被发现。   有研究發现在两栖类表皮细胞和人类粘液纤毛气道上皮细胞中有notch信号的特异性表达。Notch蛋白及其配体在肺的发育过程中不断表达,直至成年;这与miR-449在出生前肺中的表达量最高,并逐渐下降至成年期呈负相关[5]。此外,在肺癌中,notch信号通路可促进ras-介导的肿瘤发生,而miR-449在肺癌中表达下调[6]。可见,Notch信号通路可能与肺的发育以及肺癌的形成有关。
  miR-449在肿瘤中的表达及调控
  近年来,miRNA-449在肿瘤的发生,增殖和分化中起着越来越重要的作用。有研究[7]发现在肝癌细胞中,转染miR-449使其过表达后,可以促进肝癌细胞的凋亡、抑制其增殖,而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可通过抑制miR-449激活肝细胞生长因子信号通路。Jeon等[8]发现,miR-449a/b在原发肺癌组织中表达降低,其靶基因HDAC1表达水平升高;而且miR-449a/b和HDAC抑制剂共同处理显著抑制了肺癌细胞的生长。miR-449b可以下调CCND1和E2F3的表达。另有研究发现miR-449b可以靶向下调CCND1和E2F3表达,调控结肠癌细胞的细胞周期与细胞增殖;miR-449在胃癌组织和细胞系中表达下调[4]。在乳腺癌中,下调的miRNA-449通过靶向肿瘤蛋白D52(TPD52)促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭[9],而miRNA-449b-5p通过抑制CREPT-mediated Wnt /β-catenin信号通路抑制乳腺癌细胞的生长和入侵[10]。从以上研究结果可以发现miR-449在肿瘤中可能扮演着抑癌基因的角色。
  在几项研究中发现[3-5]miR-449的表达与其宿主基因CDC20B共同调控,部分是通过转录因子E2F1的反式激活作用实现的。然而,在粘液纤毛分化中观察到的miR-449表达的强烈增加很难归因于E2F1,因为在这一过程中该因子的水平保持不变[5]。迄今为止,miR-449表达的组织特异性及在分化过程中被大量诱导的调控机制仍不清楚。然而,可以想象,负责粘液纤毛上皮的转录因子可能参与了粘液纤毛分化中miR-449/CDC20B的诱导。由于miRNA与基因之间存在着复杂的网络调控关系,有关miR-449的表达调控仍需进一步研究。
  展望
  miR-449在细胞中的作用,是简单的细胞周期阻滞、永久的分化或衰老,甚至是凋亡,都必须进行严格的调控。在未来的研究中,可能会揭示额外的信号通路影响这一决定,以及miR-449为什么优先诱导未分化细胞死亡。为了回答所有关于miR-449在分化、发育和肿瘤发生中作用的问题,需要靶向基因中断或组织特异性miR-449过表达的动物模型。
  参考文献
  [1]Finnegan E F, Pasquinelli A E. MicroRNA biogenesis: regulating the regulators[J]. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2013, 48(4): 51-68.
  [2]Zhang L, Liao Y, Tang L. MicroRNA-34 family: a potential tumor suppressor and therapeutic candidate in cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2019,38(1):53.
  [3]Lizé M, Pilarski S, Dobbelstein M. E2F1-inducible microRNA 449a/b suppresses cell proliferation and promotes apoptosis[J]. Cell Death Differ, 2010, 17:452-8.
  [4]Bou Kheir T, Futoma-Kazmierczak E, Jacobsen A, et al. miR-449 inhibits cell proliferation and is downregulated in gastric cancer[J]. Mol Cancer, 2011, 10:29.
  [5]Lizé M, Herr C, Klimke A, et al. MicroRNA-449a levels increase by several orders of magnitude during mucociliary differentiation of airway epithelia[J]. Cell Cycle, 2010, 9:4579-83.
  [6]Luo W, Huang B, Li Z, et al. MicroRNA-449a is downregulated in non-small cell lung cancer and inhibits migration and invasion by targeting c-Met [J]. PLoS One, 2013, 8(5):e64759.
  [7]Buurman R, Gürlevik E, Sch?ffer V, et al. Histone deacetylases activate hepatocyte growth factor signaling by repressing microRNA-449 in hepatocellular carcinoma cells[J]. Gastroenterology, 2012, 143(3):811~820.
  [8]Jeon HS, Lee SY, Lee EJ, et al. Combining microRNA-449a/b with a HDAC inhibitor has a synergistic effect on growth arrest in lung cancer[J]. Lung Cancer, 2012 , 76(2):171~176.
  [9]Zhang Z, Wang J, Gao R, et al. Downregulation of MicroRNA-449 Promotes Migration and Invasion of Breast Cancer Cells by Targeting Tumor Protein D52 (TPD52) [J]. Oncol Res, 2017, 25(5):753-761.
  [10]Jiang J, Yang X, He X, et al. MicroRNA-449b-5p suppresses the growth and invasion of breast cancer cells via inhibiting CREPT-mediated Wnt/β-catenin signaling[J]. Chem Biol Interact,2019 , 302:74-82.
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