miRNAs及其靶基因在子宫内膜容受性中的作用

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　　摘要：子宫内膜容受性（ER）是指子宫内膜接受胚胎的能力，即允许受精卵定位、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而植入子宫内膜的一种能力。子宫内膜的“种植窗”期也称为容受期，需要由黄体分泌的雌、孕激素的支持，同时也受多种基因、蛋白质、细胞因子和粘附分子的影响，其中miRNA及其靶基因对子宫内膜容受性的具有一定的调节作用。miRNAs在女性生殖系统疾病中的作用是当前研究的热点，如子宫内膜异位症、输卵管积水、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌等疾病中都存在miRNAs的差异化表达。miRNAs及其靶基因在子宫内膜容受性中的作用也引起学者的重视，多项研究表明，子宫内膜容受性缺陷者存在miRNAs及其靶基因的差异表达，本文将对miRNAs及其靶基因在子宫内膜容受性中的研究作一综述。
　　关键词：子宫内膜容受性;微小RNA;子宫内膜
　　中图分类号：R711.74                                文獻标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.008
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0025-06
　　Abstract：Endometrial receptivity （ER） refers to the ability of the endometrium to accept embryos， that is， the ability to allow the fertilized egg to locate， adhere， invade， and change the endometrial interstitial material to implant the endometrium. The "implant window" period of the endometrium is also called the receptive period. It needs the support of estrogen and progesterone secreted by the corpus luteum.Among them， miRNA and its target genes have a certain regulatory effect on endometrial receptivity.The role of miRNAs in female reproductive system diseases is currently the focus of research. Differential expression of miRNAs exists in diseases such as endometriosis， hydrosalpinx， polycystic ovary syndrome， and endometrial cancer.The role of miRNAs and their target genes in endometrial receptivity has also attracted scholars' attention. A number of studies have shown that miRNAs and their target genes are differentially expressed in patients with endometrial receptive defects.This article reviews the research on miRNAs and its target genes in endometrial receptivity.
　　Key words：Endometrial receptivity;microRNA;Endometrium
　　容受性的子宫内膜在胚胎植入中发挥着极其重要的作用。有研究表明[1]，2/3的反复种植失败的是由于子宫内膜容受性不足引起的。近年来，子宫内膜容受性的研究越来越备受关注，关于微小RNA （miRNAs）在子宫内膜容受性中的作用研究更是引起了生殖临床工作者的注意，miRNAs是一类可以在转录后水平调控基因表达的转录后调节因子，通过多种途径影响着子宫内膜的容受性。miRNAs在子宫内膜容受性中的重要作用不能被忽视，深入研究miRNAs与子宫内膜容受性的相互作用机制将为生殖临床工作者创造更多检测子宫内膜容受性的手段，找到治疗子宫内膜容受性不足的方法，为广大的不孕患者带来福音。本文主要对微小RNA及其靶基因在子宫内膜容受性的研究作一综述，旨在为相关的科研及临床工作者提供参考。
　　1子宫内膜容受性
　　子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎的能力，即允许受精卵定位、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而植入子宫内膜的一种能力。子宫内膜容受性有一定的时间限制，这段时间被称为“种植窗”期（WOI）。“种植窗”期也称为容受期，一般出现在排卵后的6～8 d或受精后的5～7 d，需要由黄体分泌的雌、孕激素的支持，同时也受多种基因、蛋白质、细胞因子和粘附分子的影响，是胚泡黏附并植入容受性子宫内膜的重要时间段[2]。胚胎植入与种植窗口开放的同步化，是着床成功的必要条件。2/3的反复种植失败的是由于子宫内膜容受性不足引起，因此良好的子宫内膜容受性是成功的胚胎植入必备条件[1]。 　　大量研究表明，子宫内膜容受性和多个基因（如同源框基因A10、同源框基因C8、半乳糖凝集素-3、单外显子基因叉头框 L2、人类与果蝇 ems的同源结构域基因Emx2等）、蛋白（如IV型胶原蛋白、妊娠相关蛋白、雌激素受体、孕激素受体、骨桥蛋白、整合素等）、细胞因子（如LIF 、IGF1、白细胞介素Ⅰ、集落刺激因子Ⅰ、血管内皮生长因子等）、卵巢甾体激素等有关。
　　miRNA是一种非编码RNA，高度保守，长度约 18～22 核苷酸，通过靶向mRNA进行切割或转录抑制来调节转录后水平的基因表达。miRNA广泛存在于细胞和组织中，参与多种生物过程。已有研究表明miRNA的调节与生殖障碍有关，如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、输卵管积水等。
　　2 miRNA及其靶基因与子宫内膜容受性
　　2.1 miRNA-223与LIF  白血病抑制因子（LIF）是属于白细胞介素-6（IL-6）超家族的一员，是一种分泌性的糖蛋白，可通过多种途径调节各种细胞的增值、分化和表型以调节各种重要的生命活动。LIF可由子宫内膜细胞分泌并与多种生殖系统疾病的发生发展有关，如多囊卵巢综合症、反复种植失败、复发性流产、原发性不孕等。近年来，多项研究表明[3，4]，LIF mRNA在子宫内膜细胞中的表达随月经周期的变化而变化，在分泌中晚期的表达量明显高于增值期，与容受期时间一致。LIF在原发性不孕及反复种植失败患者的种植期子宫内膜上低表达[5，6]，也有研究表明LIF在复发性流产患者的子宫内膜上低表达[7]。这些研究结果均提示LIF与子宫内膜容受性有着紧密的联系。miR-223定位在 X 染色体 q12 上，受多个转录因子的调控并可靶向调控多个基因，参与细胞周期、细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移、转移等生命活动。胡丹[8]利用基因芯片分析了着床窗口期子宫内膜的miRNAs表达谱，发现miR-223表达显著下调，随后黄凯[9]结合在线服务器MMIA和Talbi等获得的着床前后mRNA的表达谱构建了着床窗期miRNA调控胚胎着床的生物信息学模型并预测了LIF为miR-223的靶基因。在后续的实验中，黄凯[10]发现了miRNA-223可能通过负向调控LIF的表达进而控制胚胎的着床，miRNA-223可直接作用于LIF并下调其蛋白表达，破坏子宫内膜上皮细胞胞饮突的形成，使子宫内膜容受性受损，从而抑制胚胎植入。近期的研究[11，12]发现，地塞米松可通过抑制ERK1/2-mTOR途径，上调miRNA223-3p的表达和下调LIF的表达，从而降低了子宫内膜容受性，而弗可的松在这方面的作用刚好相反。以上研究表明miR-223与LIF之间存在着紧密的联系并在子宫内膜容受性的调控中发挥着重要的作用，其具体的相互作用机制仍需要进一步研究。
　　2.2 miR-449a与LGR4  miR-449a在多种肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌中低表达，具有抑制肿瘤细胞增殖并促进凋亡的作用，并且与肿瘤的预后息息相关。有研究表明[13]，miR-449可调节子宫内膜上皮细胞的VEGF并促进其增殖，有助于调节子宫内膜容受性的发展。Song Y等[14]的研究表明，与接受前子宫内膜相比，miRNA-449a是在接受性子宫内膜上差异表达最明显的microRNA。G蛋白偶联受体4（LGR4）属于GPCR家族，又名GPR48，富含亮氨酸重复序列，在生殖系统的发育、子宫内膜蜕膜化、胚胎着床等生命活动中发挥着重要的作用。An X等[15]应用TargetScan预测LGR4为miR-449a的靶基因之一，并且miR-449a负向调控LGR4的表达，miR-449a在接受性子宫内膜中高表达，调节接受性子宫内膜细胞的程序性死亡，诱导内膜蜕膜化，增强子宫内膜容受性。说明miRNA-449a与子宫内膜容受性密切相关，miR-449与LGR4的相互作用机制仍需进一步探究。
　　2.3 miR-182与HOXA10  miR-182是miR-183家族的一员，定位于7号染色体上，与细胞的增殖、凋亡、侵袭及迁移等密切相关。近年来，miR-182在妇科肿瘤中的研究越来越受欢迎。许多研究表明，miR-182在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等肿瘤组织中差异表达，起着抑癌基因或癌基因的作用，这可能与其下游作用的靶基因不同有关[16，17]。miR-182被证明在子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子痫前期、早产等发病机制中起着一定的作用。Song Y 等[14]研究发现，与接受前子宫内膜相比，miR-182在接受期子宫内膜中上调了15.55倍。同源框基因10（HOXA10）在子宫内膜容受性的建立中起着重要的作用，与胚胎的黏附、植入等密切相关。众所周知，HOXA10在子宫内膜异位症、反复种植失败、不孕不育等患者的子宫内膜组织中低表达，均表明其在子宫内膜容受性的建立中是不可或缺的。Zhang L等[18]使用microRNA.org预测miR-182的靶基因是HOXA10，并发现在山羊的子宫内膜上皮细胞中，miR-182和HOXA10均差异表达，并且存在着一定相互调节关系，共同参与子宫内膜容受性的形成，具体的机制仍需进一步研究发现。
　　2.4 miR-30d与子宫内膜容受性  有研究利用高通量测序技术比较了人类自然周期子宫内膜种植前期和种植窗期miRNA 表达谱的差异，鉴定了20个在种植窗期差异表达的miRNA，其中 miR-30d和 miR-30b在种植窗期分别上调了6.69倍和2.99倍[19]。Kuokkanen S等[20]利用微阵列技术分析增生晚期和分泌中期子宫内膜上皮细胞的miRNA 表达谱变化情况，与增生晚期相比，在分泌中期，mir-30d 和 mir-30b 分别上调了 2.2和2.6倍。Altm？覿e S等[21]的研究也发现，在接受性子宫内膜上，miRNA-30b和miRNA-30d表达显著上调，而miRNA-494和miRNA-923表达被下调。Vilella F等[22]研究发现，miR-30d在植入窗口期的表达明显上调，并且通过外泌体并被胚胎内化的形式调控胚胎的黏附，说明miR-30b和miR-30d与子宫内膜容受性的发展息息相关。Moreno-Moya JM等[23]研究发现，在种植窗口期，相比子宫内膜间质，miR-30d在上皮中的表达增加了（2.65±0.69）倍。miR-30d瞬时转染可诱导H19和N-甲基转移酶（NNMT）等基因的下调和DNA甲基转移酶（DNMT）1蛋白的上调，DNA甲基转移酶1蛋白参与DNA甲基化的维持，可能表明诱导了表观遗传改变，支持miR-30d的表观遗传学作用。Balaguer N等[24]通过对miR-30d WT和KO小鼠的胚胎研究发现，敲除hnRNPC1會影响整个胚胎结构中miR-30d-CY3信号在植入粘附和侵袭两个主要阶段中的检测。无论胚胎是WT还是KO，miR-30d的水平都显著降低。Ishikawa细胞中hnRNPC1的沉默导致上皮样细胞和外来体中miR-30d水平的急剧下降，表明其在miR-30d生物发生和转移中的潜在作用。数据显示hnRNPC1可能参与外泌体内miR-30d的内化，子宫内膜上皮样细胞中胚胎粘附率的下降与sihnRNPC1瞬时沉默的证据表明hnRNPC1可能是植入早期建立的母体-胚胎通讯中的重要参与者。Balaguer N等[25]应用miR-30d敲除小鼠模型研究子宫内膜容受性标志物如环氧合酶-2（Cox2），LIF，Msh同源框1（Msx1），Msh同源框2（Msx2），雌激素受体（Esr）和假妊娠第0、4和5 d小鼠子宫内膜中的孕酮受体（Pgr）的表达，发现母体miR-30d缺乏诱导子宫内膜容受性标志物的显著下调，在野生型受体中，miR-30d敲除胚胎的植入率比野生型胚胎差。在miR-30d敲除受体中，与野生型胚胎相比，转移敲除胚胎时观察到最低的植入率。此外，miR-30d敲除母亲的妊娠过程受到损害，其具有较小的植入部位，较高的再吸收率，以及具有较小冠臀长度和胎儿/胎盘重量比的胎儿。这些研究表明，miR-30d对于子宫内膜容受性的建立是至关重要的，尽管有一些作用机制已被发现，但因其复杂的分子机制及生物学功能，对于miR-30d在子宫内膜容受性中的研究尚未成熟，仍需更深入的研究。 　　2.5 miR-27a与IGF-1  miR-27a在胚胎黏附、复发性流产、多囊卵巢综合征等与子宫内膜容受性相关的疾病中差异表达。Wang M等[26]研究发现在多囊卵巢综合症患者的卵巢颗粒细胞中miR-27a表达上调，这可能与胰岛素抵抗引起的。Wessels JM等[27]发现miR-27a参与母婴界面上的母胎对话并且与早期的妊娠丢失有关。miR-27a的多态性与血浆叶酸水平及特发性复发性流产有密切的关系[28]。复发性流产患者的绒毛及血浆中miR-27a的表达上调，可能成为RM的潜在诊断生物标志物，为IVF-ET的结果提供了有希望的预测指标[29]。胰岛素样生长因子1（IGF1）与子宫内膜容受性的维持息息相关，参与胚胎的黏附、子宫内膜的蜕膜化等的调节。IGF1可通过增加胚泡上的顶端纤连蛋白而增加囊胚的粘附能力从而增加对子宫内膜上皮的附着力[30]。Kang YJ等[31]研究发现在反复种植失败患者子宫内膜上，miR-145通过下调IGF1的表达降低胚胎的黏附率。IGF1与子宫内膜细胞的蜕膜化有关，是蜕膜化的主要标志物之一[32，33]。Di Pietor C等[34]发现，IGF1在慢性子宫内膜炎患者的植入窗口期表达下调，提示IGF1在子宫内膜容受性的受损中起着重要的作用。随后，Di Pietor C等[35]进一步研究发现，在慢性子宫内膜炎患者子宫内膜和血清中，miR-27a均表达上调，IGF-1表达下调，miR-27a可负向调控着IGF-1的表达，表明miR-27a与IGF1在子宫内膜炎的发病中起着重要的作用，可影响子宫内膜容受性的建立和维持，也可能在一定的程度上导致复发性流产的发生。未来miR-27a可做为评价IVF的子宫内膜质量的非侵入性指标。
　　2.6 miR-148-3p与HOXC8  miR-148在多种妇产科疾病中存在差异表达，如在妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者的胎盘组织中，miR-148可能通过负向调控HLA-G而促进ICP的发病[36]。但是关于miR-148在子宫内膜容受性中的研究较少，Hoxc8是同源盒基因家族的成员，是一种转录因子，对于生长和分化至关重要，已被认为是几种肿瘤中潜在的致癌基因驱动因子，并参与许多癌症相关蛋白的调控，在卵巢癌、宫颈癌等的发生发展中起着一定的作用[37，38]。HOXC8在细胞黏附中发挥一定的作用，从功能上来看，越来越多的证据表明Hox基因留给了细胞粘附分子、Ncam、Cdh11和Opn等可作为Hoxc8的直接靶基因，调控细胞间的黏附[39]。Ruthala K等[40]的研究表明Hoxc8通过直接结合到启动子区域下调Mgl1表达，从而减少细胞粘附和伴随的细胞迁移。张倩[41]研究发现，miR-148-3p在RIF患者着床期子宫内膜组织中表达显著上调，基质细胞中过表达的miR-148-3p可与其靶基因HOXC8 3'UTR区域结合并降调HOXC8，抑制基质细胞分化。这些研究表明RIF患者着床期子宫内膜组织中显著上调的miR-148-3p可能通过降调HOXC8基因而抑制基质细胞分化，阻碍蜕膜化进程，从而影响胚胎植入，导致胚胎种植失败的发生。目前关于miR-148与HOXC8的相互作用机制研究甚少，需要在其他影响子宫内膜容受性的疾病中对其进一步检测研究。
　　2.7 miR-543与子宫内膜容受性  miR-543与宫腔粘连、子宫内膜异位症、子宫内膜容受性等妇产科疾病的发病有关。严重的宫腔粘连（IUA）可导致子宫内膜容受性的受损甚至不孕症的发生，Liu X等[42]研究发现，在严重的IUA患者的子宫内膜组织中，miR-543表达下调，而其靶基因CDH2（N-钙黏着蛋白）和COL16A1（胶原16A1）表达上调，表明miR-543及其靶基因在严重的宫腔粘连和子宫内膜容受性中发挥着一定的作用，更加具体的作用机制有待进一步研究发现。Yang P等[43]研究发现，在无病个体中，与子宫内膜增生期相比，miR-543在围着床期显着上调，而子宫内膜异位症患者miR-543的表达水平显着降低，特别是在植入期窗口下调，表明miR-543在胚胎着床过程中起重要作用，并与子宫内膜容受性有关。miR-543的下调可能影响胚胎植入，导致子宫内膜异位症相关的不孕症的发生。
　　2.8二甲双胍与miR-491-3p 和miR-1910-3p  众所周知，二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，也被证明是无排卵性多囊卵巢综合症的有效治疗药物，起到诱导排卵，升高妊娠率并且降低流产率的作用。二甲双胍可以改善PCOS患者的子宫内膜血管化指数，从而改善子宫内膜的容受性[44，45]。二甲双胍能够阻碍雌激素依赖性的子宫内膜增生，在肥胖相关的子宫内膜增生和单纯性子宫内膜增生的治疗中其重要作用，对预防和治疗子宫内膜癌这方面可能也起着一定的作用[46，47]。二甲双胍还可以影响子宫内膜细胞的蜕膜化进程，体外实验证明，二甲双胍以剂量依赖性方式减少子宫内膜基质细胞的蜕膜化及增值[48]。Dragamestianos  C等[49]的研究表明，二甲双胍会延迟PCOS妇女子宫内膜腺体的成熟，但不影响其子宫内膜容受性相关标志物的表达，提示二甲双胍对PCOS患者的子宫内膜的功能有一定的影响。Xiong  F等[50]的研究发现，二甲双胍通过激活p38-MAPK信号传导改变多种细胞因子，如MMP-2，MMP-9的表达并降低PCOS患者子宫内膜间质细胞的孕酮受体表达来减弱雌二醇（E2）和孕酮（P4）诱导的子宫内膜间质细胞的蜕膜化。Zhai J等[51]应用miRDB和Target Scan数据库对二甲双胍治疗组（二甲双胍治疗的PCOS患者）和对照组（非甲双胍治疗的PCOS患者）的子宫内膜进行差异表达miRNA的预测和筛选，发现在两组之间存在40种差异表达的miRNA。其中，miR-1910-3p和miR-491-3p是2种显著下调的miRNA。生物信息学预测表明HOXA10和ITGB3是miR-1910-3p和miR-491-3p的潜在靶基因。二甲双胍能诱导HOXA10和ITGB3的显著上调，并成剂量依赖性。在转染miR-491-3p模拟物的Ishikawa细胞中，HOXA10和ITGB3在信使RNA（mRNA）和蛋白水平上的表达均低于对照组。这表明通过下调miR-491-3p和miR-1910-3p的表達，二甲双胍可能改善子宫内膜容受性，从而增加PCOS女性子宫内膜HOXA10和ITGB3的表达。 　　2.9 miR-29c与COL4A1  近年来，许多的研究发现miR-29c与子宫内膜异位症的发生发展密切相关。子宫内膜异位症是妇产科临床上常见的疾病，常常导致无法解释的不孕症的发生，这可能与其导致的子宫内膜容受性的受损有关。研究发现[52，53]，miR-29c在异位子宫内膜组织中表达上调，并可能通过靶向胶原蛋白COL1A1和COL1A2或者COL7A1调控子宫内膜异位症的发生发展。在Long M等[54]的研究中，miR-29c在异位子宫内膜组织中表达下调，并可通过抑制C-Jun的表达抑制细胞的增殖和侵袭以及促进细胞凋亡而发挥其对子宫内膜细胞的作用。研究表明[55，56]，在狒狒和人的异位子宫内膜中，miR-29c表达增加，计算机分析显示，FK506结合蛋白4（FKBP4）基因的30-UTR中有一个miR-29c共有结合位点，该位点影响胚胎着床和蜕膜化，miR-29c可通过降低FKBP4的水平导致孕激素反应受损，这些结果表明不孕的子宫内膜异位症妇女的不孕可能至少部分是由于缺乏FKBP4导致的孕激素信号减少导致的内膜蜕膜化缺陷所致。Cai H等[57]进一步的研究结果表明，miR-29c在子宫内膜异位症小鼠的子宫内膜组织中表达下调，而雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）在小鼠异位子宫内膜组织中差异表达，表明miR-29c可能通过影响ER和PR的表达进而影响子宫内膜异位症患者内膜容受性的建立。胶原蛋白IV是细胞粘附所必需的，并通过与细胞表面受体（主要是整联蛋白β1）结合而发挥作用[58]。COL4A1是胚胎的黏附[59]、植入点子宫内膜的蜕膜化[60，61]所必需的。自然流产的发生或不明原因的不孕也与蜕膜组织或子宫内膜组织中COL4A1的表达下调有关。在Ⅰ型子宫内膜癌细胞中，miR-29c的表达水平下调，在HEC1A细胞中抑制miR-29c可增加增殖和Ⅳ型胶原α1链表达，表明COL4A1可能是miR-29c的靶基因之一[62]。Grifths M等[63]研究表明，miR-29c在早期和中期分泌期不育的人子宫内膜中表达升高，并且定位于子宫内膜上皮。miR-29c负向调节预测的靶基因COL4A1，过度表达的miR-29c会下调子宫内膜上皮中COL4A1的表达，进而损害子宫内膜的粘附能力，使子宫内膜容受性受损，导致植入失败和不育。
　　3总结
　　在子宫内膜容受性的调节中，miRNAs在子宫内膜异位症、早期妊娠丢失、反复种植失败、复发性流产及原发性不孕等患者的子宫内膜或血清中差异化表达，通过多种途径在转录后调节各种靶基因的表达来促进或减弱子宫内膜容受性，影响着胚胎黏附、植入、子宫内膜蜕膜化等多种与子宫内膜容受性紧密相关的重要的生命活动过程。基于子宫内膜容受性的建立和维持在成功的胚胎植入和发育中的重要作用，约2/3的种植失败的原因源自于子宫内膜容受性的受损，而且miRNAs广泛存在于女性的生殖系统中，这迫切要求临床加快对影响子宫内膜容受性的miRNAs的研究，深入了解其作用机制，为受孕困难的患者及相关的研究工作者提供参考。
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　　收稿日期：2019-11-06;修回日期：2019-11-16
　　編辑/成森
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