复发性流产的病因研究

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　　摘要：复发性流产病因复杂多样，多数原因不明，部分治疗措施亦存在争议，严重困扰诸多育龄期妇女。目前常针对病因治疗，但该病病因复杂难断，治疗效果欠佳，因此该病的病因学研究受到国内外学者广泛关注。本文就目前国内外复发性流产病因研究现状进行综述，旨在为预防复发性流产发生以及其治疗方向提供参考依据。
　　关键词：复发性流产;不明原因复发性流产;病因
　　Abstract：The causes of recurrent spontaneous miscarriage are complex and diverse， most of which are unknown， and some treatment measures are also controversial， which seriously troubles many women of childbearing age. At present， the cause of the disease is often treated， but the cause of the disease is complex and difficult， and the treatment effect is not good. Therefore， the etiology of the disease has received widespread attention from scholars at home and abroad. This article reviews the current research on the causes of recurrent spontaneous miscarriage at home and abroad， and aims to provide a reference for the prevention of recurrent spontaneous miscarriage and its treatment direction.
　　Key words：Recurrent spontaneous miscarriage;Unexplained recurrent spontaneous miscarriage;Etiology
　　复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）在各国有不同的定义，英国皇家妇产科医师协会（RCOG）定义复发性流产为同一性伴侣连续发生≥3次并在妊娠24周前的胎儿丢失;美国生殖医学学会的标准则是≥2次的妊娠失败;而欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）早期妊娠指南发展组（early pregnancy guidline development group）在2017年发布的“复发性流产的诊治指南”（简称“ESHRE指南”），将其定义为≥2次在妊娠24周之前的胎儿丢失;我国将该病定义为同一性伴侣连续发生≥3次妊娠28周之前的胎儿丢失，但连续发生2次流产时即应重视并给予相应的评估，因再次发生流产的风险与3次者相接近[1-3]。因复发性流产病因较复杂，其治疗方式较多，但效果不理想。本文就目前国内外复发性流产病因相关遗传及解剖因素、内分泌因素、感染和免疫功能因素、血栓前状态、孕妇自身及环境因素、男性因素和流行病学因素进行综述，旨在为复发性流产的预防及治疗提供理论参考。
　　1 RSA病因
　　1.1遗传因素  目前较公认可能引起早期RSA的最主要因素是染色体异常，可致约45%的自然流产[4]，最常见的染色体异常为染色体畸变，而最常见的早期RSA的病因是胚胎染色体的异常[1]。Ayed W等[5]研究发现，在有2次或2次以上流产史的夫妇中，染色体平衡易位的数量有所增加，而数目染色体畸变在RSA夫妇中较少发生。张丽梅等[6]建议将流产胚胎染色体检查纳入复发性流产常规病因之中，且相比于3次自然流产，将2次自然流产作为RSA病因筛查起点，更适宜中国人群。
　　中华医学会妇产科学分会产科学组在2016年制定了“复发性流产诊治的专家共识”（简称“共识”）。“共识”和“ESHRE”指南均有建议：应对RSA夫妇的外周血及其流产物进行染色体的核型分析[2]。染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）以微阵列为基础的染色体分析技术，突破以往的局限性，能更有效的检出染色体所致流产，而以往进行的细胞核型分析只能够发现5 mb以上的遗传物质改变，通过对夫妻双方相应位点的检测，对再次生育遗传风险可进行相应评估指导[7]。因此推荐RSA的流产物可进行CMA的检测。
　　1.2解剖因素  主要包括母体子宫先天性发育异常和后天获得性异常。子宫的先天性发育异常包括子宫纵膈、单、双角及残角子宫、双子宫及宫颈方面的异常，其中宫颈在后天发育中可能是由于其他原因造成的内口松弛、裂伤、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病、内膜息肉等[8]。研究表明[9]，在先天性子宫发育异常当中，子宫纵膈占最高比例;子宮获得性异常中，宫腔粘连发生率较高。此外，RSA患者宫腔异常的发生率显著高于正常人群。连续2次流产后，计划再次妊娠前，有必要行宫腔镜检查，对于减少RSA发生，提高妊娠成功率方面有重要意义。此外，子宫颈机能不全可能是晚期自然流产的重要原因[1]。
　　1.3内分泌因素  有流行病学调查示，RSA患者中有23%～60%黄体功能不全。黄体功能不全、黄体早期水平低可致子宫内膜无法及时转换，从而发生RSA。高催乳素血症、高雄激素均可导致黄体功能不全，从而引发流产，上述因素均与RSA发生有关[10]。
　　妊娠期甲状腺功能减退的发生率高至7%，甲状腺功能减退与妊娠<20周复发性妊娠可能有关。另有报道显示[11]，过量的外源性甲状腺激素与胎儿流产率升高有关，但甲状腺功能亢进并不是RSA的一个常见的独立原因。RSA和甲状腺自身免疫（TA）存在相关性，可能与TA患病妇女的复发性婚配发生率较高有关，因此甲状腺自身抗体可作为高危妊娠的标志。 　　发达国家的无排卵性不孕最常见原因为多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），40%的PCOS患者会发生自发性流产，这可能与高胰岛素血症及高雄激素血症、肥胖、高同型半胱氨酸血症、纤溶酶原激活物抑制因子-1水平高、子宫内膜接受能力差、促黄体生成素（LH）水平升高有关[11]，其中胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰岛素血症可能是PCOS引起RSA的关键因素，此类患者中有40%～56%的PCOS患者发生复发性流产[12]。
　　1.4感染因素  感染性疾病包括全身感染和女性生殖道局部感染。造成菌血症或病毒血症的严重感染可导致偶发性流产，而各类生殖道病原体、TORCH感染等与RSA也可能有关，但具体机制尚不清楚。有研究表明[13]，RSA患者的支原体检出率明显高于正常妊娠妇女，尤其是解脲支原体。目前公认的与RSA有关的病原体包括风疹及麻疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体及人型支原体、梅毒螺旋体等[14]。
　　1.5免疫功能因素  超过50%的RSA与免疫因素相关，根据不同因素所致流产的免疫病理變化将免疫性流产分类为自身免疫型RSA、同种免疫型RSA两类。
　　1.5.1自身免疫型RSA  自身抗体与RSA关系密切，分类为组织非特异性自身抗体：包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗体（aPL）及抗DNA抗体等;组织特异性自身抗体产生包括抗甲状腺抗体（anti-thyroid antibody，ATA）和抗子宫内膜抗体（EmAb）等[15]。抗磷脂抗体引起的临床征象称抗磷脂抗体综合征（APS）。其最常见的妊娠并发症为RSA。有研究表明[16]，妊娠前14周开始的阿司匹林+低分子肝素联合泼尼松可以改善难治性RSA妊娠结局。此外，抗炎抗凝方案比单纯抗凝方案更能有效治疗APS。王文华等[15]研究发现，随着流产次数的增加，自身免疫因素异常的风险明显增加。RSA相关自身抗体及自身免疫疾病相关报道及研究相对较少，作用机制更有待研究。
　　1.5.2同种免疫型RSA  同种免疫型RSA又称“原因不明复发性流产”（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）包括固有免疫紊乱和获得性免疫紊乱。固有免疫紊乱包括自然杀伤（NK）细胞数量、活性的升高以及巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常和补体系统异常等;获得性免疫紊乱包括封闭抗体的缺乏、T、B淋巴细胞异常以及辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。有研究发现[17]，原因不明复发性流产中Th1型细胞因子存在过表达现象，免疫损伤是由于免疫反应过度活跃导致胚胎丢失的结果。Treg细胞被证实在胚胎着床和妊娠成功中起关键作用，其数量的减少与胚胎丢失率的增加有关，推测Treg细胞在增殖期的减少可能是导致复发性胚胎丢失的重要原因。免疫细胞和细胞因子共同介导或抑制炎症，形成一个基于母-胎界面多重平衡的免疫网络。Th17、Treg和NK细胞在母体或胎-胎界面的功能障碍或细胞水平的免疫调节失衡可能在URSA中起关键作用，相关机制待进一步研究。
　　1.6血栓前状态  存在血栓前状态（prethrombolic state，PTS）的妇女无明显症状，诊断亦较困难，PTS与RSA间关系仍处于探索阶段。PTS依发病原因不同而分为遗传性和获得性PTS。遗传性PTS是因为与凝血和纤溶系统有关的基因发生突变所造成，如凝血因子V 和Ⅱ因子（凝血素）突变、蛋白S缺乏等。获得性PTS包括获得性高同型半胱氨酸血症和抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）及其他引起血液高凝状态的疾病[1]。妊娠期的 PTS可增加RSA及胎死宫内风险，其致RSA的证据等级为Ⅰ级[2]。Li XC等[18]研究了RSA患者血浆中代谢物的差异发现，RSA组和对照组乳酸和5-甲氧基色胺的代谢物有显著差异，提示差异代谢物可能是RSA新的生物标志物。
　　1.7孕妇自身及环境因素  孕妇一些自身疾病可能导致复发性流产，如高热、高血压、肾炎、贫血、心力衰竭等。Peters SAE等[19]，流产可能与心血管疾病有关系，内皮功能障碍可能导致怀孕期间胎盘功能不佳，导致流产和心血管疾病的高风险，有RSA的妇女其内皮功能障碍较有正常孕产史的妇女更为严重。此外，孕期体内激素水平会发生一定的改变，产妇的情绪容易激动，且较为敏感，会影响胎儿生长发育，同时易致流产。Tavoli ZZ等[20]，在多数与健康相关的生活质量指标上，RSA妇女的一般健康感知、活力、角色生理、角色情感社交能力和心理健康低于有正常孕产史的妇女，且RSA史妇女更焦虑，抑郁发生率也更为明显。环境因素也可直接或间接的方式影响到产妇及胎儿健康，导致RSA。多种因素互相影响，可为单一或多种，具体因素也较难确定。不良的环境因素主要包括物理、化学因素及生物因素，如接触过多的有害化学物质、接触过量暴露的放射线等，均可能与RSA有关[1]。此外，RSA还可能与超负荷的体力劳动、饮过量咖啡、吸烟、酗酒和药物滥用以及吸毒等不良的嗜好有关。
　　1.8 男性因素  男性因素可引起高达50%的不孕不育。目前有关男性因素与怀孕损失相关的数据相对有限。RSA男性因素可能包括泌尿生殖道的感染及内分泌异常、遗传学和免疫学异常、精索静脉曲张、精子凋亡异常和氧化应激反应异常、工作生活环境、饮食及药物影响等。目前男方染色体及精子DNA异常被公认为是引起RSA的男性直接因素[21]。研究显示[22]，与未受影响的夫妇相比，RSA夫妇的男性伴侣精液质量往往较低。RSA与DNA碎片、精子非整倍体、精子形态和运动性有关。有研究显示[23]，多数染色体异常的（67.5%）夫妇有1或2个额外的因素与RSA相关，只有32.5%的夫妇有单独的染色体异常。RSA研究中，异常染色体携带者夫妇较多见，其中女性患者染色体异常发生率高于男性患者，此类患者经过评估和干预后，活产率从15%提高到67%，即RSA可能发生RSA与夫妻双方染色体同时有关。此外，男性年龄的增加可能引起生殖激素谱的变化，导致男性不育，同时影响了妊娠结局，引发流产[24]。 　　1.9流行病学因素  多次流产史、夫妻双方年龄及肥胖等均是RSA的高危因素。RSA发生率与流产次数呈正比。研究表明[1]，导致后续妊娠失败的独立危险因素是既往自然流产史，对于>3次连续的自然流产史者，再次妊娠后发生胚胎丢失率的概率接近40%。
　　2总结
　　复发性流产虽发病率不高，但近年来该病患者却日益增多。因病因复杂多样，且不明原因的复发性流产患者增多，手术治疗、辅助生殖技术治疗费用昂贵等，治疗难度较高，很多家庭亦难以承受，治疗效果欠理想。目前医学无法完全治愈该疾病，有关其病因学、发病机制及治疗方式依旧是医学中一大难题，故系统、全面的病因筛查和针对性的治疗尤其重要，同时，寻找更加安全有效、切实可行、花费相对较低，能为患者所接受的诊治方法仍有待进一步研究，对于病因的研究可能有助于为诊治提供参考和方向。
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　　收稿日期：2020-02-18;修回日期：2020-02-25
　　编辑/肖婷婷
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