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早产炎性病因的进展研究

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   【摘要】 妊娠满28周但不足37周分娩被称为早产。是导致新生儿死亡的最主要原因之一。临床认为炎症因素是导致分娩提前启动的重要原因之一,各种刺激均能够导致炎症反应加强或者失衡。英国医学委员会认为生物学因素是促进炎症发生和导致早产的重要因素,而微生物感染在其中具有重要作用。本文通过对近年来的相关文献进行综述,介绍了细胞因子、Toll样受体、基质金属蛋白酶等与早产有关的炎症因子及其在早产中起到的作用,阐述了与早产有关的生物学因素、非生物学因素所介导的炎症机制,分析了生物学因素、非生物学因素、环境因素在早产中发生的作用,提出炎性病因是造成早产的重要原因,虽然研究发现其与氧化应激、自噬抑制等作用机制相关,但是尚未完全明确,需要更多的研究来完成对其机制的认知,以便能够在早期预防,或者采取相关措施,减少早产的发生。
   【关键词】 早产; 炎性病因; 细胞因子; 氧化应激; 自噬抑制
   doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2019.02.092 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)02-0-03
   妊娠满28周但不足37周分娩被称为早产。有数据显示,我国分娩总数的5%~15%为早产,早产儿中的15%在新生儿时期死亡,是导致新生儿死亡的最主要原因之一[1]。导致早产的病因较多,诸如胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、下生殖道感染、泌尿系统感染、妊娠合并症及并发症、子宫过度膨胀、胎盘因素、子宫畸形、宫颈内口松弛等[2-3]。临床认为炎症因素是导致分娩提前启动的重要原因之一,各种刺激均能够导致炎症反应加强或者失衡[4]。英国医学委员会认为生物学因素是促进炎症发生和导致早产的重要因素,而微生物感染在其中具有重要作用。
  1 与早产有关的炎症因子
   炎症反应是导致早产发生的重要机制已经在医学界达成共识,但是参与炎症反应的因子有哪些仍然存有争议,并需要大量的临床研究和实验室研究进行分析和发现[5-6]。
  1.1 细胞因子
   细胞因子是导致炎症发生的重要因素,也在早产的发生中起到了重要作用[7]。目前研究认为白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-27、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子与早产关系密切[8]。其机制尚未完全清楚,但是在早产孕妇的羊水中IL-1、TNF-α浓度和生物活性均明显高于正常产妇,认为TNF-α具有诱导孕妇发生早产的作用,因为IL-1、TNF-α能够刺激人类羊膜和蜕膜产生前列腺素,而前列腺素是促进子宫发生收缩反应的重要激素[9]。此外,研究还发现TNF-α具有激活基质金属蛋白酶的作用,而基质金属蛋白酶具有促使胎膜发生早破反应和刺激宫颈成熟的反应。2010年对6 000例早产孕妇进行了一项研究,该研究共计包括17个项目,结果发现孕妇的宫颈黏液中的IL-6被检测到的孕妇,其发生早产的人数是未检测到的3倍,羊水中检测到的IL-6的孕妇,其发生早产的人数是未检测到的4.5倍,因此认为IL-6是刺激孕妇发生早产的重要炎症因子之一。IL-27是激活的抗原呈递细胞分泌的异源二聚体细胞因子,在2017年研究发现早产孕妇外周血中出现IL-27增加的情况,而此时患者胎膜中的IL-27特异性受体也发生增加。这是因为IL-27具有激活MMP-2和MMP-9的作用,最终导致胎膜早破的发生。IL-10已经被证实是维持妊娠正常进行的关键细胞因子,而IL-10在胎盘中的含量会在妊娠后期出现下降,从而在足月时促进分娩正常启动。但是在未足月的孕妇胎盘中,IL-10一旦发生下调,就会增加早产发生的风险[10]。IL-10抑制分娩的机制被认为是其具有抑制环氧合酶2mRNA的表达而发生的作用,此外,IL-10还能够抑制IL-1、TNF-α等炎症因子促进宫缩的作用,从而具有改善妊娠结局的作用。
  1.2 Toll样受体
   Toll样受体是一种具有高度保守特征的受体,能够对仅在病原微生物上表达的高度保守的结构基础序列进行识别,近年来的研究认为其是导致早产的炎性病因之一[11-12]。其机制是Toll样受体识别PAMPs或者DAMPs后激活炎症介质释放,从而起到与固有免疫应答有关,此外,还能够诱导特异性免疫的发生[13]。进一步研究发现Toll样受体在被激活以后能够通过引发下游炎症的级联反应来促进产生炎性介质,进一步激活炎性细胞,刺激子宫,促进子宫收缩的提早发生,从而导致早产或者胎膜早破的发生。
  1.3 基质金属蛋白酶
   基质金属蛋白酶是一种参与到细胞外基質和结缔组织降解过程的酶,这种酶是在炎症因子在绒毛膜羊膜破裂的前后时间,由羊膜和宫颈细胞在炎症因子的刺激下所合成的[14]。研究已经证实,早产孕妇的羊水中基质金属蛋白酶发生明显升高,其机制目前认为是基质金属蛋白酶通过对细胞外基质发生降解作用,导致子宫下段、胎膜细胞外的基质发生降解,以破坏基底膜,从而加速了胎膜细胞凋亡而导致胎膜的强度和韧性降低,而导致早产的发生[15-16]。大量的基质金属蛋白酶会导致宫颈成熟。Allen等[17]比较了早产孕妇和足月产孕妇产前血样中的基质金属蛋白酶及其抑制物,结果发现早产孕妇的基质金属蛋白酶含量明显升高,而其抑制物的含量明显降低,因为认为孕妇血浆中的基质金属蛋白酶是与孕妇早产相关的炎性病因。
  2 与早产有关的生物学因素、非生物学因素所介导的炎症
   生物学因素和非生物学因素都可以引起组织损伤,而这些导致组织损伤的因素都被认为是炎症原因,其中物理性因子、化学性因子、变态反应、异物等属于非生物学因素。
  2.1 生物学因素
   有统计发现,25%~40%的早产发生与感染相关,而其中大部分是由微生物感染所致[18-19]。这种感染通常来自系统性感染或者局部感染。造成感染的因素有多种,如皮肤、黏膜、阴道的保护机制发生损害、疟疾、肾盂肾炎、牙周病等感染的发生。Lai等[20]对导致早产的因素进行了相关性研究,结果发现妊娠早期的无症状脓尿与早产的发生密切相关,是导致后者发生的独立危险因素。妊娠期间牙周病的患病与其严重程度与早产的相关性尚未被证实,但是另有研究发现,孕妇的牙周病治疗不会降低早产的发生率。   2.2 非生物学因素
   物理和化学性因子、异物、变态反应等非生物学因素是导致早产发生的非生物学炎性因素。其发生机制尚未完全清楚,但是研究认为与以下机制有关:(1)氧化应激失衡。机体遭受有害刺激后,体内产生过多的超出抗氧化系统清除能力的高活性分子,被称为氧化应激失衡。此时体内氧化系统和抗氧化系统的平衡体系被打破,组织发生损伤,从而导致早产的发生。活性氧簇在介导羊膜上皮细胞损伤的过程中具有重要作用,同也能够降解胶原蛋白,这一机制会损伤子宮组织,导致早产的发生。研究发现,早产孕妇的中晚期外周血肿的氧化应激水平明显升高。而物理性因素、化学性因子、变态反应等非生物学因素均是氧化应激失衡发生的重要原因[21]。(2)自噬抑制。近年来有关自噬抑制和早产发生率之间的关系的研究越来越多。Dutta等[22]发现抗氧化应激能力减弱会抑制自噬,从而导致早产发生。通过动物试验证实自噬抑制能够诱导蜕膜老化以及早产的发生,而自噬能够减少早产的发生,因此学者广泛认为如果自噬作用受到抑制,则早产的风险随之升高。研究发现,早产孕妇的自噬相关蛋白,在胎膜完整的孕妇中的表达要明显高于胎膜早破孕妇,因此认为能够引起导致氧化应激失衡和自噬异常的因素均是导致早产的非生物学炎性因素。
  2.3 环境因素
   环境污染是导致早产的重要危险因素已经得到广泛的认可。化工制品、二氧化硫等所导致的空气污染、密切接触的农药和除草剂,以及空气中的大量PM2.5等细颗粒物,与基因多态性相互作用会明显增加早产发生的风险[23]。有数据统计发现,从事中国石油、石油化工等行业的妇女,其早产的发生率要明显高于其他行业。在世界范围内有细颗粒物质浓度超过10 μg/m3接触史的女性,其早产的发生率会增加18%。这可能是因为细颗粒物质能够造成宫内炎症的发生,这种炎症较轻,患者无自觉症状,也无法检测,但是会对孕妇造成影响,增加早产的风险[24-25]。
   综上所述,炎性病因是造成早产的重要原因,虽然研究发现其与氧化应激、自噬抑制等作用机制相关,但是尚未完全明确,需要更多的研究来完成对其机制的认知,以便能够在早期预防,或者采取相关措施,来预防或者减少早产的发生。
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