米拉贝隆治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性的Meta分析

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　　摘要：目的  比较米拉贝隆治疗膀胱过度活动症（OAB）的有效性和安全性，尤其是其对心血管系统的影响。方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Liberary、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库（VIP），纳入米拉贝隆治疗膀胱过度活动症的随机对照试验，根据纳入和排除标准选择文献并进行偏倚风险评价和数据提取，采用Revman5.3软件进行Meta 分析。结果  共检出335篇文献，最终纳入9个RCT，共14302例OAB患者。Meta分析结果显示，米拉贝隆治疗OAB 的24h平均排尿次数、24h平均尿失禁次数、每晚平均夜尿次数、24h的平均尿急次数与索利那新比较，差异无统计学意义（P>0.05）。但索利那新每次排尿的平均排出量优于米拉贝隆（P=0.02），米拉贝隆发生高血压、QT间期延长、心律失常、心动过速与安慰剂比较，差异无统计学意义（P>0.05）;米拉贝隆口干发生率低于索利那新，差异有统计学意义（P=0.0002）。结论  米拉贝隆治疗OAB与索利那新疗效相当，但口干等不良反应发生率更低，并且不会增加心血管系统相关风险。因此，米拉贝隆具有良好的耐受性，是一种有效和安全的药物治疗方法。
　　关键词：米拉贝隆;膀胱过度活动症;心血管风险;Meta分析
　　Abstract：Objective  This article aims to compare the effectiveness and safety of mirabegron in the treatment of overactive bladder （OAB）， especially its impact on the cardiovascular system.Methods  Computer search PubMed， EMbase， Cochrane Liberary， Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， Wanfang Database， Vip Database （VIP）， and included a randomized control of mirabegron for the treatment of overactive bladder in the experiment， literatures were selected according to the inclusion and exclusion criteria， and bias risk evaluation and data extraction were performed. Meta analysis was performed using Revman5.3 software.Results  A total of 335 articles were detected， and finally 9 RCTs were included， with a total of 14，302 patients with OAB.Meta analysis showed that the mean number of micturition per 24，the mean number of incontinence episodes per 24h、the mean number of nocturia  per night、and the urgency episodes per 24h were not statistically significant （P>0.05）. However， the volume voided per micturitionsolinacin was superior to mirabegron （P=0.02）.Compared with placebo， the incidence of hypertension， QT prolongation， arrhythmia， tachycardia and placebo in mirabegron were not statistically significant （P> 0.05）; the incidence of dry mouth of mirabegron was lower than solinaxin，the difference was statistically significant（P=0.0002）.Conclusion  Mirabegron is equivalent to solinaxin in the treatment of OAB， but the incidence of adverse reactions such as dry mouth is lower， and it does not increase the cardiovascular system-related risks. Therefore， mirabegron is well tolerated and is an effective and safe drug treatment method.
　　Key words：Mirabegron;Overactive bladder;Cardiovascular risk;Meta analysis
　　膀胱過度活动症（overactive bladder ，OAB）是表现为尿急，伴或不伴急迫性尿失禁，通常兼有尿频、夜尿症状的一类综合征。OAB在男性和女性人群中发病率相当，在亚洲国家的普通人群中发病率大约为20%，并且随着年龄的增长而显著上升[1]。虽然OAB不是一种致命的疾病，但会影响患者的生活质量，增加患者的经济负担[2]。OAB的确切发病机制尚不清楚，可能是神经源性、肌源性或未知因素的联合作用引起膀胱平滑肌过度活动，导致排尿过程中的膀胱功能障碍[3]。抗毒蕈碱类药物一直是OAB患者的一线治疗药物，然而患者常常因为抗毒蕈碱类药物的口干、便秘等副作用以及疗效欠佳等原因而停药。米拉贝隆（又称YM178）是第一个获准用于OAB的β3肾上腺素受体激动剂[4]。与抗毒蕈碱类药物不同的是在排尿周期的储尿期，米拉贝隆介导膀胱逼尿肌的松弛，从而增加了膀胱容量，同时不影响排尿期膀胱的收缩功能[5]。但因β3肾上腺素受体在心血管系统中表达，使用β3肾上腺素受体激动剂治疗OAB可能会对心血管产生影响。故本研究目的在于利用Meta分析的方法，与索利那新比较，评价米拉贝隆治疗OAB的有效性和安全性。与安慰剂比较，评价米拉贝隆治疗OAB的心血管安全性，以期为该病的药物治疗提供理论参考。 　　1资料与方法
　　本 Meta 分析涉及的方法學均依据 PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）[6]完成。
　　1.1 纳入与排除标准  纳入标准：①研究类型：Ⅱ～Ⅳ期随机对照试验（RCT）;②研究对象：明确诊断的OAB患者;③干预措施：试验组为米拉贝隆50 mg组，对照组为安慰剂组或索利那新5 mg组;④结局指标：○a有效性指标：24 h 平均排尿次数、24h平均尿失禁次数、每次排尿的平均排出量、24h的平均尿急次数、每晚平均夜尿次数;○b安全性指标：高血压、QT间期延长、心律失常、心动过速、常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）、口干、便秘。排除标准：①非中、英文文献;②重复发表的文献;③数据缺失或无法使用，联系原作者也未能获得者。
　　1.2文献检索  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Liberary、CNKI、CBM及万方数据库，各数据库检索年限均自建库至2019年1月。中文检索词包括：膀胱过度活动症、米拉贝隆;英文检索词包括：OAB、overactive bladder、mirabegron。
　　1.3文献筛选及资料提取  由2名研究者独立根据已预定的纳入和排除标准筛选文献和提取资料，并交叉核对，如遇分歧则通过讨论或邀请第3位研究者协助解决分歧，若数据不完整或缺失，尽可能通过电话或电子邮件方式与文献原作者联系并获取相关信息予以补充。按事先制定的资料提取表提取资料。
　　1.4质量和偏倚风险评价  2名研究者参照Cochrane 协作网系统评价手册，使用软件 Revman 5.3针对RCT的偏倚风险评估工具评估纳入研究的质量和偏倚风险。评估过程中若2位研究者意见不一致可通过讨论或邀请第3位研究者协助解决分歧，评估结果用低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不确定呈现。
　　1.5统计学分析  使用Revman 5.3软件进行统计分析。对于连续性资料，采用均数差（MD）及其95%CI表示;对于二分类资料，采用比值比（OR）及其95% CI表示。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验进行分析（检验标准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小，若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta分析，并谨慎解释结果。
　　2结果
　　2.1文献检索结果  初步检索获得文献共335篇，去除重复文献后得文献123篇。通过阅读标题及摘要，排除不符合纳入标准的文献后余12篇，阅读全文后3篇因数据不全或统计指标不一致被排除，最终纳入9个RCT[7-15]，共14302例OAB患者。
　　2.2纳入研究的基线特征与质量评价  纳入研究基线特征见表1。在纳入的9篇随机对照试验中，4项研究[8，9，13，14]未描述采用何种随机分组的方法及是否分配隐藏，故只能评估为偏倚风险不确定，其余各项评估为低风险。剩余5项研究[7，10-12，15]各项评估均为低风险。
　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1米拉贝隆与索利那新的有效性比较  共4项RCT[7-10]纳入米拉贝隆对比索利那新有效性的评估，并进行了24 h平均排尿次数、24 h平均尿失禁次数的比较;3项RCT[7，9，10]进行了每次排尿的平均排出量、24 h的平均尿急次数的比较，2项RCT[7，8]进行了每晚平均夜尿次数的比较。米拉贝隆50 mg组与索利那新5 mg组有效性比较的森林图见图2，采用固定效应模型Meta分析结果显示：米拉贝隆组与索利那新组在24h平均排尿次数[MD=0.05;95%CI=（-0.10，0.21）;P=0.51]，24h平均尿失禁次数[MD=0.13;95%CI=（-0.03，0.30）;P=0.11]，24h平均尿急次数[MD=-0.21;95%CI=（-0.81，0.39）;P=0.49]，每晚平均夜尿次数[MD=-0.02;95%CI=（-0.11，0.07）;P=0.69]4项指标的评估中比较，差异无明显统计学意义，但每次排尿的平均排出量比较[MD=-5.91;95%CI=（-11.02，-0.79）;P=0.02]提示索利那新组较米拉贝隆组每次的平均排尿量更大。在24 h平均尿急次数中各研究呈现出较高异质性（I2=74%），剔除1项研究后各研究间异质性仍无法消除，选择随机效应模型进行分析，余指标研究间呈现出较低异质性（I2≤50%）。
　　2.3.2米拉贝隆与索利那新的安全性比较  共4项RCT[7-10]纳入米拉贝隆对比索利那新安全性的评估，并进行了常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）、口干、便秘的比较，3项RCT[7，8，10]进行了高血压、QT间期延长、心动过速的比较。2项RCT[8，10]进行了心律失常的比较。米拉贝隆50 mg组与索利那新5 mg组比较采用固定效应模型Meta分析结果显示：除在口干[OR=0.54;95%CI=（0.39，0.74）;P=0.0002]的评估中，米拉贝隆组明显优于索利那新组外，两组间高血压[OR=0.95;95%CI=（0.56，1.62）;P=0.85]、QT间期延长[OR=6.01;95%CI=（0.72，50.00）;P=0.10]、心律失常[OR=1.62;95%CI=（0.81，3.25];P=0.17）、心动过速[OR=0.96;95%CI=（0.37，2.46）;P=0.93]、TEAE[OR=0.97;95%CI=（0.85，1.12）];P=0.69]、便秘[OR=1.03;95%CI=（0.65，1.61）;P=0.91]比较，差异无统计学意义，在7项指标的比较中各项研究均呈现出较低异质性（I2≤50%）。 　　2.3.3米拉贝隆与安慰剂的心血管安全性比较  共6项RCT[7，11-15]纳入米拉贝隆对比安慰剂心血管安全性的评估，5项RCT[7，11-14]进行了高血压的比较，3项RCT[7，12，15]进行了QT间期延长的比较，3项RCT[12，14，15]进行了心律失常的比较，2项RCT[7，14]进行了心动过速的比较。米拉贝隆50 mg组与索利那新5 mg组比较采用固定效应模型Meta分析结果显示：所有指标均提示米拉贝隆组与安慰剂组在心血管安全性方面的比较，差异无统计学意义{高血压[OR=1.03;95%CI=（0.79，1.35）;P=0.81]、QT间期延长[OR=0.40;95%CI=（0.06，2.78）;P=0.36]、心律失常[OR=0.87;95%CI=（0.45，1.68）;P=0.68]、心动过速[OR=2.41;95%CI=（0.35，16.55）;P=0.37]}，在4项指标的比较中各项研究均呈现出较低异质性（I2≤50%）。
　　3讨论
　　OAB患病率随着年龄的增长而增加，许多患者合并有高血压、糖尿病和心力衰竭等多种心血管疾病[16]。因此，OAB药物治疗的心血管安全性非常重要。本研究对米拉贝隆的有效性和安全性进行了Meta分析，尤其是其对心血管系统的影响，以期为关于药物使用的部分争议问题提供参考。王梓阳等[17]的Meta分析表明米拉贝隆与托特罗定对比治疗OAB在疗效上没有明显的统计学差异，但托特罗定较米拉贝隆口干的发生率更高。Sebastianelli A等[18]的Meta分析将米拉贝隆50 mg组、米拉贝隆100 mg组、托特罗定4 mg组分别进行了两两比较，结果显示三组治疗OAB的疗效均相当，但托特罗定4 mg组TEAEs发生率较米拉贝隆组高。Xu Y等[19]将米拉贝隆与索利那新联合治疗与索利那新单药治疗OAB进行比较，结果显示联合治疗较索利那新单药治疗疗效更好，且不会增加副作用的风险。但上述研究在安全性方面，均着重将米拉贝隆与抗毒蕈碱类药物如口干、便秘等主要副作用进行比较，而缺少米拉贝隆对心血管系统的潜在风险，本研究增加了对心血管安全性相关指标如QT间期延长、心律失常、心动过速等的比较。另外，托特罗定与索利那新作为抗毒蕈碱类药物的代表药物，但米拉贝隆與索利那新对比治疗OAB的研究还很少，因此本研究检索了在线数据库，纳入4篇RCT，进行了米拉贝隆与索利那新治疗OAB有效性和安全性的评估，结果显示索利那新与米拉贝隆疗效相当，在安全性方面，米拉贝隆与索利那新在心血管安全性上没有明显差异，但索利那新较米拉贝隆口干的发生率更高。值得注意的是口干症状是决定抗毒蕈碱类药物持久性的一个重要因素，该症状在安慰剂和米拉贝隆组是相似的。
　　本研究结果还显示，米拉贝隆和索利那新在24h平均尿急次数的比较中存在着高度异质性（I2=74%）。衡量排尿的紧急程度具有主观性，多种量表如患者的紧急程度量表、膀胱过度活动症状评分问卷被用于紧急程度鉴定，由于不同的测量方法和不同患者的特点，因此可能存在高异质性。
　　本研究也存在一些局限性：①纳入研究的数量并不多，米拉贝隆的长期安全性和有效性不能够从文中推断出来;②所有文献均为国外RCT，原因为我国目前尚缺乏米拉贝隆治疗OAB的随机对照试验，这也提示我国急需增加对此类研究的试验，以期获取更多的临床证据;③部分研究未描述随机分配和隐藏的具体方法，可能造成选择性偏倚;④某些缺乏数据和统计指标不一致的研究被排除在外，以上这些因素都可能会导致偏倚。为了进一步了解米拉贝隆治疗OAB的有效性和安全性，今后还需要进行大量精心设计的研究，去探讨这些药物的作用及其长期的临床疗效。
　　综上所述，米拉贝隆治疗OAB安全有效，与索利那新疗效相当，同时口干等不良反应发生率更低，并且不会增加心血管系统相关风险。因此，米拉贝隆具有良好的耐受性，是一种有效和安全的药物治疗方法。
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　　编辑/肖婷婷
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