明矾催化Friedel-Crafts反应“一锅法”合成蒽醌

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　　摘      要： 蒽醌及其衍生物具有较高的消炎、抗菌、抗肿瘤等生物活性，在医药领域具有广泛的应用。以邻苯二甲酸酐和苯的衍生物为原料，在明矾、氧化铝、氯化钠的熔融体系中，通过Friedel-Crafts酰基化反应和脱水反应，“一锅法”合成了16种蒽醌衍生物，产率为31%～86%，其结构经1H NMR、13C NMR和HPLC/MS/MS （ESI）表征，并提出了可能的反应机理。
　　关  键  词：蒽醌;  绿色合成;  Friedel-Crafts反应;  明矾
　　中图分类号：O621.3      文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）08-1592-04
　　Abstract： Anthraquinone and its derivatives have high anti-inflammatory， antibacterial， antitumor and other biological activities， which have been widely applied in medicine and drugs. In this paper， 16 kinds of anthraquinones were synthesized via Friedel-Crafts acylation reaction with phthalic anhydride and benzene derivatives as raw materials and dehydration reaction in the melting system of alum， alumina and sodium chloride. The yield was 31%～86%， and the structures were characterized by 1H NMR， 13C NMR and HPLC/MS/MS （ESI）， and the possible mechanism was proposed.
　　Key words： Anthraquinone; Green chemistry; Friedel-Crafts reaction; Alum
　　蒽醌（anthraquinones），是一種常见的天然醌类化合物，是许多中药如何首乌、大黄、虎杖等的主要活性成分[1]。蒽醌及其衍生物因具有消炎、抗肿瘤等活性，在药学领域备受关注[2]。例如，大黄酸（Rhein）是从蓼科植物虎杖的根茎中提取的天然蒽醌，可用于治疗退行性骨关节炎[3];米托蒽醌（mitoxantrone），能抑制细胞中DNA和RNA的合成，对白血病、乳腺癌以及恶性淋巴瘤有很高的疗效，且毒性低[4];烷基蒽醌，是生产双氧水的重要催化剂，在化工领域已经取得了非常广泛的商业应用[5-7]。此外，蒽醌还可以作为化学传感器[8]，用于合成有机凝胶[9]、液晶[10]、有机半导体[11]等功能器件。
　　鉴于蒽醌在医药、化工、材料等领域的重要用途，研究者们开发出了多种该类化合物的合成方法[12]，如苯酐的Friedel-Crafts反应[13]、Diels-Alder反应[14]、过渡金属介导的[2+2+2]环化反应[15]、苯酞的阴离子环化反应[16]、羰-烯反应[17]等。2015年，Lee等[18]提出了一种基于苯醌与α，β-不饱和醛在高温下通过苯并环化合成蒽醌的策略。2017年，Hong等[19]通过有氧光催化的Heck反应，以二苯基乙酸与烯烃为底物制备得到了一系列蒽醌衍生物。
　　本文在苯酐的Friedel-Crafts酰基化反应基础上，以明矾、氧化铝、氯化钠的共熔体为反应媒介，实现了蒽醌的一锅法合成。与传统方法相比，本反应工艺简单、成本低廉，无须使用大量的硫酸和有机溶剂，既节约了成本，又减少了对环境的污染，符合绿色化学的理念。
　　1  实验部分
　　1.1  仪器与试剂
　　WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司），Bruker Avance III 500 MHz核磁共振仪（德国Bruker公司，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标），TSQ Quantum HPLC/MS/MS液相色谱质谱联用仪（ESI电离源，美国Finnigan公司）。邻苯二甲酸酐、对苯二酚等化学试剂均为分析纯，购自上海麦克林生化科技有限公司。
　　1.2  蒽醌衍生物的合成
　　在150 mL单口烧瓶中加入明矾（KAl（SO4）2·12H2O） 4.74 g（10 mmol），Al2O3（0.5 g 5 mmol），NaCl （1.24 g 20 mmol），机械搅拌下，逐渐升温至95 ℃，至固体完全熔化后升温至100 ℃，继续加热搅拌0.5 h，分别加入邻苯二甲酸酐1.48 g（10 mmol），苯衍生物 10 mmol，搅拌均匀后，升温至120 ℃，继续反应，TLC监测。反应结束后，用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL ），合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得粗品，用石油醚与乙酸乙酯（体积比为3∶1）为展开剂，经硅胶柱层析纯化，得目标产物3a ～ 3p（图 1）。
　　1，4-二羟基蒽醌（3a）： 橘黄色晶体，产率86%， m.p. 193～196 ℃; 1H NMR δ： 12.47（s，1H），8.19～8.29（m，1H），7.85（d，J=4.5 Hz，1H），7.37（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.3，154.6，132.9，132.1，127.6，125.1，113.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.02。 　　1，3-二羟基蒽醌（3b）： 橘黄色晶体，产率84%， m.p. 265～268 ℃; 1H NMR δ： 12.05（s，1H），11.86（s，1H），8.18～8.30（m，2H），7.84（d，J=4.6 Hz，2H）;6.75 （s，1H）， 6.48（s，1H）; 13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6，133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.02。
　　1，2-二羥基蒽醌（3c）： 橘黄色晶体，产率56%， m.p. 263～266 ℃; 1H NMR δ： 12.68（s，1H），11.78（s，1H），8.17～26（m，2H），7.85（d，J=4.4 Hz，2H），7.25（s，1H），7.18（s，1H）;13C NMR δ： 184.8，181.5，152.4，149.6，133.8，132.7，131.8，126.8，124.8，122.7，120.3，118.8;MS（ESI）m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.04。
　　2，3-二羟基蒽醌（3d）： 橘黄色晶体，产率31%， m.p. 260～263 ℃; 1H NMR δ： 10.02（s，1H），8.18～8.27（m，1H），7.85（d，J=4.6 Hz，1H），7.04（s，1H）;13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6， 133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.03。
　　1，4-二甲基蒽醌（3e）： 亮黄色晶体，产率85%， m.p. 138～140 ℃;1H NMR δ： 8.18～8.28（m，1H），7.85（d，J=4.8 Hz，1H），7.42（d，J=4.8 Hz，1H）， 2.79（s，3H）;13C NMR δ： 182.6，138.2，135.8，134.2，133.3，132.6，127.5，22.9;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.07。
　　1，3-二甲基蒽醌（3f）： 黄色固体，产率87%， m.p. 181～183 ℃;1H NMR δ： 8.19～8.29（m，2H），7.84（d，J=5.0 Hz，2H），7.52（s，1H），7.43（s，1H），2.64（s，3H），2.37（s，3H）; 13C NMR δ： 184.2，182.6，141.7，139.6，134.3，133.7，133.5，132.5，126.7，122.8，26.8，22.5;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.06。
　　2，3-二甲基蒽醌（3g）： 黄色晶体，产率48%， m.p. 208～210 ℃; 1H NMR δ： 8.38（d，J=4.5 Hz，1H），8.20～8.29（m，1H），7.59（s，1H），2.56（s，3H）;13C NMR δ： 181.5，142.3，134.7，133.5，131.2，130.1，126.7，22.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.08。
　　2-甲基蒽醌（3 h）： 淡黄色晶体，产率56%， m.p. 170～173 ℃;1H NMR δ： 8.36（d，J=4.6 Hz，2H），8.18～8.27（m，2H），7.75（d，J=4.2 Hz，1H），7.68（s，1H），7.47（d，J=4.2 Hz，1H），2.68（s，3H）;13C NMR δ： 182.1，181.8，133.5，130.6，133.6，145.1，127.6，129.9，126.9，126.5，135.4，132.1，131.8，22.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C15H11O2 {[M+H]+} 223.07，found 223.08。
　　2-溴蒽醌（3i）： 淡黄色晶体，产率54%，m.p. 207～208 ℃;1H NMR δ： 8.38（d，J=4.8 Hz，2H）， 8.17～6.26（m，2H），8.02（s，1H），7.88（d，J=4.2 Hz，1H），7.76（d，J=4.2 Hz，1H）; 13C NMR δ： 186.3， 182.3，141.9，137.2，135.3，134.2，133.8，133.1， 132.8，129.6，129.1，127.2，122.8，121.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8BrO2 {[M+H]+} 286.96，found 286.94（100），288.96（98）。
　　2-氯蒽醌（3j）： 淡黄色针状晶体，产率55%， m.p. 209～211 ℃;1H NMR δ： 8.37（d，J=4.8 Hz，2H），8.17～8.27（m，2H），8.08（s，1H），7.91（d，J=4.2 Hz，1H），7.81（d，J=4.2 Hz，1H）;13C NMR δ： 186.6，182.4，142.1，137.5，135.6，134.4，133.8，133.2，132.6，129.1，128.2，127.3，121.9，121.1;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8ClO2 {[M+H]+} 242.01，found 241.99（100），244.00 （32）。 　　1-羟基-4-氟蒽醌（3k）： 浅黄色晶体，产率52%， m.p.182～185 ℃;1H NMR δ： 8.10～8.29（m，2H）， 7.88（d，J=4.6 Hz，2H），7.32 （d，J=4.5 Hz，1H），7.11（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.5，180.6， 157.6，153.4，133.8，131.1，126.6，125.4，123.3， 122.5，121.1，120.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6FO3 {[M-H]-} 241.03，found 241.05。
　　1-羥基-4-氯蒽醌（3l）： 黄色晶体，产率56%， m.p.201～204 ℃;1H NMR δ： 12.62（s，1H），8.20～8.28（m，2H），7.86（d，J=4.2 Hz，2H），7.54（d，J=4.2 Hz，1H），7.04（d，J=4.3 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.4，160.1，133.5，132.6，131.4，127.8，126.2，125.6，124.1，123.2，122.3，121.2，120.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6ClO3 {[M-H]-} 257.00，found 256.98（100），258.99（33）。
　　1-羟基-4-溴蒽醌（3m）： 橘黄色固体，产率64%，m.p. 212～214 ℃;1H NMR δ： 2.47（s，1H，8.19～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.5 Hz，2H），7.66（d，J=4.4 Hz，1H），6.99（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.1，160.9，140.3，133.9，133.1，132.1，126.8，126.5，124.2，122.6，115.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6BrO3{[M-H]-} 300.95，found 300.96（100），302.96（98）。
　　1-羟基-4-碘蒽醌（3n）： 橘黄色固体，产率74%，m.p.220～223 ℃;1H NMR δ： 12.43（s，1H），8.18～8.27（m，2H），7.84（d，J=4.4 Hz，2H），7.59（d，J=4.5 Hz，1H），6.87（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.1，180.8，160.3，142.4，133.8，132.7，126.3，125.6，123.9，122.1，86.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6IO3 {[M-H]-}348.94，found 348.93。
　　1-甲基-4-羟基蒽醌（3o）： 黄色晶体，产率82%，m.p. 173～176 ℃;1H NMR δ： 12.42（s，1H），8.17～8.26（m，2H），7.83（d，J=4.6 Hz，2H），7.28（d，J=4.5 Hz，1H），7.03（d，J=4.5 Hz，1H），2.66（s，3H）;13C NMR δ： 184.6，181.7，158.2，135.7，135.1，133.2，131.4，126.7，126.1，122.7，120.6，23.1;MS（ESI）m/z：Calcd for C15H9O3 {[M-H]-} 237.06，found 237.05。
　　1-羟基-4-甲氧基蒽醌（3p）： 黄色晶体，产率84%，m.p. 186～189 ℃;1H NMR δ： 12.41（s，1H），8.20～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.8 Hz，2H），7.54（d，J=4.8 Hz，1H），7.06（d，J=4.8 Hz，1H），3.39（s，3H）;13C NMR δ： 186.2，182.1，157.0，152.2，133.7，133.2，132.1，127.0，126.5，123.5，118.3，114.8，55.9;MS （ESI） m/z：Calcd for C15H9O4 {[M-H]-} 253.05，found 253.02。
　　2  结果与讨论
　　2.1  合成
　　本反应以明矾、氧化铝与氯化钠的固熔体为反应介质，其中明矾与氧化铝是该反应的主要催化剂。为了使两者易于融化为均匀的单一液相，本实验加入了少量氯化钠以降低体系的熔点，当温度控制在95 ℃时，上述体系逐渐融化并形成了均一相。在此基础上，对反应体系预处理0.5 h，以除去体系中大部分的结晶水。实验表明，这种预处理是十分必要的，其原因可能是：反应第二步是氧化铝在高温下使中间体苯甲酰苯甲酸脱水成环生成目标产物蒽醌，同时生成副产物水，因此提前将明矾中的结晶水脱去有利于促进第二步反应的发生。
　　以化合物3a的合成为例，研究了反应温度、时间、金属氧化物等对产物产率的影响，结果见表1。由表1可见，以氧化镁或氧化铁为脱水剂，未能检测到目标产物，其原因可能是：一方面，氧化铝在本反应中既用作路易斯酸参与第一步的酰基化反应，又作为脱水剂参与第二步反应，而氧化镁和氧化铁的路易斯酸性较弱，难以促进上述两步反应发生;另一方面，氧化镁或氧化铁不能与明矾和氯化钠形成固熔体。随着反应温度升高，产物收率逐渐上升，当温度高于120 ℃时，提升不明显。相应地，随着反应时间延长，产物收率也有明显提升。在反应开始的前30 min，主要发生酰基化反应，即生成中间体苯甲酰基苯甲酸，因此产率明显偏低，随着反应时间延长，中间体开始发生脱水生成最终的目标产物，产率显著提升，当反应时间超过2 h后，产率无明显提升。因此，该反应的最佳温度为120 ℃，反应时间为2 h时，产率为86%。
　　2.2  机理 　　该反应分为两步进行，第一步由AlIII催化苯酐与苯发生Friedel-Crafts酰基化反应。AlIII由于具有缺电子结构，可以夺取苯酐中C（sp2）-O键中的成键电子，使其断裂并生成碳正离子中间体，其作为亲电试剂再与苯环发生亲电取代反应，生成中间产物苯甲酰基苯甲酸。最后，该中间体在氧化铝的作用下高温脱水环化，生成蒽醌化合物，如图 2所示。
　　3  结 论
　　在明矾、氧化铝、氯化钠的熔融体系中，以苯酐及苯的衍生物为底物，通过Friedel-Crafts酰基化反应和脱水反应，“一锅法”合成了16种蒽醌衍生物，最佳反应温度为120 ℃，反应时间为2 h，产率为31%～86%。不同于传统的苯酐法，本方法简单易操作，无须使用大量的硫酸、三氯化铝等危化试剂，成本低廉，是一种绿色合成方法。本文合成的蒽醌多数含有羟基和卤素等活性基团，可通过简单的偶联反应进行官能化改性，为高生物活性分子的筛选奠定有利的基础。
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