心房颤动与认知障碍的相关性研究

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　　摘要：心房颤动（AF）是成人中最常见的心律失常，其发病率和患病率随年龄增长而增加。另外，认知障碍和痴呆症的发生风险也随着年龄的增长而增加，已有研究显示，房颤与认知障碍存在相关性。临床中房颤引起的认知能力下降或痴呆并不少见，其可能涉及多种机制。本文主要对房颤与认知障碍的相关性以及房颤引起认知障碍的机制进行综述，旨在为房颤引发认知障碍的诊疗提供参考。
　　关键词：心房颤动;认知障碍;痴呆
　　中图分类号：R541.75;R749.1                            文献标识码：A                          DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.007
　　文章编号：1006-1959（2020）20-0021-05
　　Study on the Correlation Between Atrial Fibrillation and Cognitive Impairment
　　LIANG Gui-cheng1，ZHONG Guo-qiang1，LI Jin-yi2
　　（1.Department of Cardiovascular Medicine，Ward One，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，
　　Nanning 530021，Guangxi，China;
　　2.Department of Cardiology，Ward Two，the Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin541001，Guangxi，China）
　　Abstract：Atrial fibrillation （AF） is the most common arrhythmia in adults， and its incidence and prevalence increase with age. In addition， the risk of cognitive impairment and dementia also increases with age. Studies have shown that there is a correlation between atrial fibrillation and cognitive impairment. Cognitive decline or dementia caused by atrial fibrillation is not uncommon in clinical practice， and it may involve multiple mechanisms. This article mainly reviews the relationship between atrial fibrillation and cognitive impairment and the mechanism of cognitive impairment caused by atrial fibrillation， aiming to provide a reference for the diagnosis and treatment of cognitive impairment caused by atrial fibrillation.
　　Key words：Atrial fibrillation;Cognitive impairment;Dementia correlation
　　房顫（atrial fibrillation，AF）与认知能力下降和痴呆症的风险增加相关，但目前国内很少有研究探讨房颤患者与痴呆的相关性。房颤患者的痴呆和轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的发生率比没有房颤者的发生率高，房颤患者的阿尔茨海默氏病（Alzheimer's Disease，AD）相关性MCI 或痴呆、房颤患者血管性MCI或痴呆的患病率均高于无房颤的患者。目前研究均显示房颤与MCI和痴呆的患病率有一定相关性。本文主要对房颤与MCI和痴呆的关系进行研究，为相关研究提供思路。
　　1房颤与认知障碍的关系
　　目前，横断面研究已经揭示了房颤与认知障碍之间的关系，但缺乏有关疾病发作时间顺序的信息，主要集中于对心房颤动认知功能进化的前瞻性纵向研究，已证实痴呆发生由心房颤引起。房颤可使患者中风风险增加5倍，且风险随年龄增长而增加。与没有房颤的中风患者相比，患有房颤的患者中风也更严重，更可能导致重大残疾[1]，与非房颤相关的中风相比，房颤相关的中风还具有较高的1年复发率和1年死亡率[2]。另外，中风本身是导致认知能力下降的重要原因。在普通人群中，有10%的患者在第1次中风后发展为痴呆症。有证据表明，没有中风病史的个体中，房颤与痴呆症的风险增加相关。
　　1.1横向关联  房颤是临床上常见的心律失常，与痴呆症相似，其患病率随年龄增长而增加。它是血栓栓塞性中风的重要危险因素，同时痴呆和房颤的疾病谱具有相似的背景危险因素，而且房颤与各种形式的痴呆风险独立相关[3]。房颤也是认知障碍和海马萎缩的危险因素，房颤会导致中风和继发性认知功能下降。在没有明显的中风的情况下，房颤可以激活凝血功能并引起脑微栓塞，从而损害大脑[4]。 　　房颤不仅能够增加由于急性脑血管事件引起的认知能力下降的风险，而且能够减少心输出量，从而导致脑灌注受损。即使没有记忆障碍，房颤患者潜在的认知障碍的发生频率也更高。有研究表明心血管疾病危险因素与认知障碍的关联，如高血压、动脉粥样硬化、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和血管性痴呆。近年来不断有研究证实房颤和AD之间的相关性[5]。
　　MCI在典型房颤住院的老年高危患者中非常普遍。在短暂性脑缺血发作的房颤患者中，计算机断层扫描显示15%～26%的患者出现一个或无症状性脑梗塞的征象。此外，房颤是白质低衰减的常见原因，这有可能是由于脑灌注不足引起的[6]。房颤与梗塞和总灰质体积降低也有关，与单独有梗死或心房颤动的参与者相比，既有房颤又有梗死的参与者更易发生MCI。较低的心脏指数水平与老年人的脑血流量降低有关，在没有中风，痴呆或心力衰竭的老年人中，全身血流与颞叶的脑血流量相关[7]。房颤与的认知能力的快速下降和痴呆症风险增加相关。房颤与MCI和痴呆的患病率较高相关：房颤患者不仅死亡率增加，中风、心力衰竭和冠状动脉疾病的发生率也高[8]。即使在没有中风病史的个体中，房颤也可能导致的认知功能衰退和痴呆症的发生[8，9]。
　　1.2纵向关联
　　1.2.1 MCI是痴呆的早期表现  阿尔茨海默氏病是进行性神经退行性疾病，最后可发展成痴呆。MCI是正常认知和痴呆之间的过渡状态或阿尔兹海默病的早期，最终无可避免地导致痴呆。MCI遗忘型亚型的患者发展为阿尔茨海默病的风险很高，大多数遗忘性MCI患者的中颞叶结构表现出病理异常，并伴随有其他病理异常，包括嗜银粒病，神经原纤维缠结，海马硬化和血管病变。在单光子发射CT上表现出颞叶局部灌注不足。研究报道房颤与轻度认知障碍（MCI）有关，特别是与非遗忘性MCI[10]。
　　1.2.2房颤可引起血管性痴呆  目前的证据表明，许多经典的血管危险因素（VRF）可导致MCI，包括年龄、高血压、房颤、抑郁症、内膜中层厚度和脑室周围白质信号增强等，它们与认知障碍之间存在直接关联[9]。多种血管危险因素（高血压、肥胖和代谢综合征、高胆固醇血症），与痴呆风险之间存在着相互关联的机制，具体的环节可能是血栓栓塞性缺血引起的损伤和心输出量波动引起的脑灌注不足。神經血管单位的功能障碍和调节脑血流的机制可能是血管性认知障碍（VCI）基础病理生理过程的重要组成部分。脑淀粉样血管病正在成为阿尔茨海默氏病、微梗塞、脑微出血和大出血以及VCI风险的重要标志，它们之间的作用可以协同并叠加，从而增加了认知障碍的风险。在许多情况下，VCI的危险标志与传统的中风危险因素相同。这些风险包括但不限于房颤、高血压、糖尿病和高胆固醇血症。
　　VCI的血管性脑损伤在轻度认知障碍到痴呆中发挥作用，其风险因子包括高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、吸烟、饮酒、高半胱氨酸升高、心房颤动及ApoE。房颤在血管性认知障碍患者中更为常见，研究发现房颤是阿尔茨海默病和VCI发生的独立预测因子，即使没有明显的中风，房颤也是认知障碍和海马萎缩的危险因素。
　　血管危险因素的聚集与AD发生的可能性增加相关[11，12]。弗雷明汉心血管风险谱已被证明是AD认知功能恶化的可靠预测指标，尤其是在存在血管损伤和遗传危险因素的情况下[13]。FCRP与海马体积以及脑血管的功能和解剖结构改变有关。ApoEε4等位基因与早期以及更严重的系统性动脉粥样硬化相关，并增加AD的认知退化率。不良的血管风险状况与较差的认知轨迹有关，尤其是在认知正常老年人中，其整体认知功能均有下降[14， 15]。因此，房颤与认知障碍是有联系的，它引起认知障碍的机制可能与脑梗塞、脑灌注、炎症等有关。
　　1.3心房颤动致认知障碍机制  房颤和认知障碍有几个共同的危险因素，包括但不限于高龄、糖尿病和心力衰竭[16]，具体如下。
　　1.3.1高凝状态和脑梗塞  房颤与血栓栓塞的风险增加有关。慢性房颤患者血浆纤维蛋白原水平升高，但与瓣膜性心脏病，心脏功能障碍或冠状动脉疾病无关。华法林治疗或转为窦律并不能使这些房颤患者的纤维蛋白原水平正常化。房颤与凝血酶原片段的血浆水平升高独立相关，并且抗凝后血浆水平下降。另外，患有房颤和痴呆的受试者与没有痴呆症的人相比，凝血酶产生的凝血酶和纤维蛋白转换增加。高凝状态的促凝/促血栓形成的另一个因素是急性发作性房颤患者的局部心源性血小板激活和内皮功能障碍。海马是大脑最敏感的结构之一。房颤与记忆功能受损相对应，MRI显示海马萎缩，而房颤与总脑容量之间没有相关性。海马变化可能仅反映了房颤时程中早期的大脑变化，节律控制和抗凝在内的房颤疗法可预防海马萎缩。
　　房颤中的血栓栓塞事件可导致临床上明显的中风或一直保持沉默而不会引起任何急性神经功能缺损及临床症状，这取决于脑梗塞的大小和位置，如额叶或顶叶的皮层或皮层下区域的小梗塞可能不会引起任何明显的急性神经功能缺损，而言语或运动皮层的小梗塞也可能导致急性失语或瘫痪。房颤患者的MRI成像中有40%以上与无症状梗死有关，而且几率增加了2倍以上。房颤患者的无症状梗死具有微栓塞机制，并且通常是小范围的局灶的的，界限分明的双侧病变，通常成簇出现，最常见于额叶[17， 18]。这种分布方式似乎与血管性痴呆症相似，其中大多数无症状中风似乎会影响额叶的额叶回路成分（额叶皮层，基底神经节，丘脑）它在执行功能中起着重要作用无症状梗塞和重复性脑损伤不断累积，最终表现为认知障碍。
　　1.3.2炎症或促炎状态  据报道，AF患者和痴呆症患者独立存在促炎状态。C反应蛋白（CRP）是炎症的标志物，与AF的发展和持续存在相关性，在补体成分（C3，C4）升高的情况下，这种联系似乎更为明显。在所有CHADS2评分水平上，房颤与CRP升高之间的关联仍然存在。痴呆患者的促炎状态在一些研究中已有描述;CRP水平升高与所有独立于心血管疾病危险因素和疾病的痴呆亚型（阿尔茨海默氏病和血管性痴呆）风险显著增加相关。抗炎药物对房颤患者认知障碍发展的影响尚不清楚。但研究报道他汀类药物疗法与所减少的炎症指标（如CRP）相关。也有研究表明，与他汀类药物治疗相关的脑萎缩（特别是左杏仁核）明显减少，记忆力下降。报道显示，与安慰剂相比，他汀类药物治疗的CRP水平和其他几种炎症标志物明显降低。在炎性标志物中，IL-1受体拮抗剂（IL-1RA），IL-9，IL-2和IL-12以及巨噬细胞炎性蛋白1beta的减少与神经认知功能、记忆力的改善显著相关[19]。 　　1.3.3脑灌注的变化  房颤消除了心房排血量的输出对心输出量的贡献作用，并导致心动周期的心搏变化。这些变化已显示出与不同大脑区域的灌注减少不成比例有关。房颤期间快速的心室率减少了舒张期充盈时间，并进一步降低了心输出量。快速房颤患者进行房室结消融并放置永久起搏器后，心输出量和脑灌注显著改善。额叶上部区域的脑灌注减少与注意力和即时记忆之间存在显著相关性，下额叶区域的脑灌注减少与精神思维活动障碍有关。
　　1.3.4脑形态变化  在痴呆症患者的脑成像中经常可以看到大脑形态的变化。总脑容量减少是痴呆患者，尤其是阿尔茨海默病患者最常见的表现之一。即使没有中风病史，房颤也与总脑容量减少有关[20]。最近的证据还表明，海马萎缩与认知功能障碍患者之间存在显著关联，而且见于没有中风时的房颤患者。阿尔茨海默氏病神经影像学[21]的资料显示了房颤患者中颞叶和内嗅皮层体积减少的证据，内嗅皮质的萎缩与简易精神状态检查量表（MMSE）表现较差有关，这与来自阿尔茨海默氏病的尸检和影像学研究的数据一致，因为后者确定了颞中叶结构，特别是内嗅皮层，杏仁核和海馬体是阿尔茨海默氏病最早发生变化的部位。
　　MRI上的白质高信号与总体认知能力、执行功能和处理速度的下降之间存在关联，因为这些病变降低了心输出量和脑血流量灌注。房颤与MRI上的白质高信号之间的关联性已被鹿特丹研究证实，该研究是最早使用1.5T MRI扫描研究房颤患者白质病变存在的研究之一。房颤与内嗅皮层和颞中叶体积减少的相关性为了解房颤的病理生理学提供新的方向[22]。在老年房颤患者中，颞叶内侧萎缩和白质病变（WML）可能是认知功能下降的原因。缺血性中风之前脑血管结构可能受到血管危险因素的损害。海马和总脑容量较小，白质负荷增强（WMH）代表潜在的血管性脑损伤[23]。心房颤动与较低的总脑容量和区域脑容量有关，而且受房颤影响最大的区域是深层灰质和海马区容积，而这种关联在老年人之间的表现更为明显[24]。有研究发现，阿托伐他汀40 mg和依泽替米贝10 mg强化降脂治疗可改善或延缓老年房颤患者神经认知功能的恶化以及某些大脑区域的容量减少[25]。
　　2海马与认知障碍的相关性
　　房颤引起的认知障碍主要是通过海马实现的，这是由于海马的结构与功能决定的。脑淀粉样血管病是血管因素引起血管性认知障碍的典型代表[26， 27]。
　　穹窿和边缘系统主要参与记忆和情绪输出，它的两个主要组成部分是海马（涉及记忆，是Papez回路的一部分）和杏仁核（涉及情绪反应、记忆和动力）。边缘性疾病的主要临床表现是癫痫、精神错乱和认知障碍。边缘系统的连接是广泛的，并且可在扩散张量成像中表现出来。Papez回路中的小损伤可能会造成严重神经精神功能改变。海马梗塞仅与大半球性脑梗塞、心力衰竭和心血管指数显著相关。只有广泛的海马梗塞与认知功能障碍或癫痫显著相关，这表明海马角CA1区域的实质发生改变才能出现临床症状。海马具有很高的可塑性，但它也是大脑最脆弱的区域之一。因此，在阿尔茨海默氏病、糖尿病、高血压、脑外伤、缺氧和极度紧张之后，海马容易受到损害。
　　海马角（CA）代表轻度认知障碍（MCI）中神经变性的主要区域。CA子区域（CA1-CA3）的细微结构缺陷可以导致认知功能障碍。CA1与颞中回皮质的连通性可能是代表MCI中记忆功能障碍的重要神经标志[28]。海马体积大小或海马萎缩程度已被用作预测从MCI到AD的转化过程的可靠指标[29]。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描计算机断层扫描（FDG-PET-CT）定性分析显示出更高的准确性（0.87），敏感性（0.76）和阴性预测值（0.77），它可以判断海马功能改变（尤其突触功能障碍）先于结构改变（萎缩）[30]。
　　β淀粉样蛋白（Aβ）阳性非痴呆型个体的记忆力和工作记忆力下降的程度与海马萎缩和Aβ积累有关。这表明Aβ积累先于任何神经变性或临床症状，并且Aβ与认知能力下降之间的关系是由海马萎缩介导的[31]。在患有非常轻度痴呆症的人（Aβ阳性）中，认知功能的变化主要表现为记忆过程的恶化，这与海马体积减少有关。相反，患有轻度痴呆但为Aβ阴性的个体的海马体积没有任何认知能力下降或丧失，这表明其他一些非AD疾病过程可能是认知功能出现任何静态损害的基础[32]。在内侧颞叶，特别是内嗅皮层和海马体开始萎缩，包括全脑和海马萎缩在内的几种容积测量的变化率与认知能力的变化密切相关。内侧颞叶萎缩估计有73%的敏感性和81%的特异性可用于预测记忆缺失型MCI患者是否会发展为痴呆。体积磁共振成像（vMRI）定量分析可以发现海马、内嗅皮层或杏仁核体积的上述变化[33]。房颤与记忆功能受损相对应，MRI可以出显示海马萎缩。包括节律控制和抗凝在内的房颤疗法都可预防海马的萎缩。
　　3总结
　　房颤与认知障碍是个新兴领域，房颤引起轻度至明显痴呆的认知障碍是多种机制共同实现的。也许在这些机制中还存在着没有被发现或证实的机制，这都需要多次重复观察研究、长期随访、精确的认知实验、临床对照试验等来更好地阐明房颤与认知障碍内在关系，为最终确定有效的预防策略和治疗提供依据，从而减少房颤患者发生认知障碍。
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　　收稿日期：2020-06-06;修回日期：2020-07-12
　　編辑/成森
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