宫颈癌放射治疗

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　　摘 要 宫颈癌是常见女性生殖道恶性肿瘤，主要治疗手段为手术治疗和放射治疗。其中放射治疗分为根治性放疗、辅助放疗与姑息性放疗。对于早期宫颈癌，根治性放疗可取得与手术相类似的生存率，后装治疗能提高总生存率。对于局部晚期宫颈癌，根治性放疗较手术治疗并发症少、生活质量高，可作为FIGO分期IIB期以上的局部晚期宫颈癌病例的首选。对于分期手术后有复发中高危因素的患者，可行辅助放疗，能提高生存率。对于晚期或复发的宫颈癌患者，可行姑息性放疗进行局部病灶控制。对于阴道大出血的患者，后装治疗有理想的止血效果。
　　关键词 宫颈癌 根治性放疗 后装放疗 术中放疗 辅助放疗 同步放化疗
　　中图分类号：R737.33； R730.55 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）11-0020-05
　　The radiotherapy of cervical cancer
　　TANG Jia*， WANG Huaying**
　　（Department of Gynecologic Oncology， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200031， China）
　　ABSTRACT Cervical cancer is the common cancer in female genital tract. Primary treatment is surgery or radiotherapy including radical radiotherapy， adjuvant radiotherapy and palliative radiotherapy. Radical radiotherapy can get a same survival rate as a surgery for early stage cervical cancer and brachytherapy as an important part of radical radiotherapy can improve overall survival. For locally advanced cervical cancer， radical radiotherapy can achieve a curative effect with less complications and higher quality of life compared with surgery. Radical radiotherapy is the first choice for stage IIb or more advanced patients. For patients with high risk factors of recurrence after staging-surgery， the survival rate can be improved by adjuvant radiotherapy. For patients with recurrent cervical cancer， palliative radiotherapy is feasible for the control of local lesions. For vaginal bleeding patients， brachytherapy has an ideal hemostatic effect. Radiotherapy is an important treatment for cervical cancer and is a preferred treatment for locally advanced patients.
　　KEY WORDS cervical cancer； radical radiotherapy； brachytherapy； intraoperative radiotherapy； adjuvant radiotherapy； concurrent chemoradiotherapy
　　宫颈癌是对放疗敏感的肿瘤，位置浅表，是少数可通过放疗治愈的肿瘤之一。
　　早期宫颈癌的治疗可以选择手术或放疗，两者治疗效果相同[1]，都能起到根治作用。对于FIGO分期IIB期以上局部晚期肿瘤，根治性放疗是首选治疗方法。
　　对于分期手术后，有复发中、高危因素的患者，辅助放疗是重要的辅助治疗手段，能增加局部肿瘤控制率、预防中央型复发、显著降低复发风险并提高总生存率[2]。
　　对于晚期或复发的宫颈癌患者，姑息性放疗能控制局部病灶，缓解压迫梗阻等症状。对于阴道大出血的患者，后装治疗有理想的止血效果。
　　1 根治性放疗
　　早期宫颈癌的治疗可以选择手术或放疗，两者治疗效果相同[1]，都能起到根治作用。在具体选择时两种治疗方法各有利弊。
　　放疗的优势在于可以避免手术风险，不增加出血、感染、过敏、麻醉意外的发生率。高龄、哮喘、深静脉血栓、凝血功能异常、不能耐受手术及拒绝手术的患者均可进行放疗。但手术能精准切除肿瘤组织，保留周围正常组织和器官功能，使得不良反应较为局限。放疗对放疗野内的肿瘤组织和正常组织均有破坏和杀灭作用，不良反应较手术更广泛，通常不能保留放射野内正常组织及功能。尤其是年轻患者，卵巢功能通常在放疗后丧失，患者放疗后迅速进入绝经状态；放射野内阴道僵化挛缩失去弹性，放疗后很难有满意的性生活[3-5]。早期宫颈癌治疗效果好，患者通常能够长期生存。因此，对于年轻宫颈癌患者，尽可能选择手术治疗，以保证术后生活质量。除此以外，放疗对设备及放射源要求高，医院需配备相应医生、物理师、技师及相应的防护措施，一般医院通常难以达到要求。故早期患者通常仍以手术治疗为主。 　　对于FIGO分期IIB期以上局部晚期肿瘤，根治性放疗是首选治疗方法。这类患者如行手术治疗，为达根治目的，手术通常需包括盆腔除脏术，术后丧失膀胱或直肠的功能，需行永久性造瘘，对生活质量影响很大。放疗虽然有放射性膀胱炎及放射性肠炎的风险，但通常能够保持器官的完整及功能，达到较手术更满意的生活质量。故局部晚期患者不考虑手术治疗。
　　标准的根治性放疗包括盆腔外照射（external beam radiation therapy， EBRT）+近距离放射治疗（brachytherapy，又称后装治疗）。根治性放疗通常先行盆腔外照射，使局部肿瘤缩小后，再行近距离放射治疗。
　　1.1 盆腔外照射
　　盆腔外照射是宫颈癌放射治疗的重要组成部分。推荐剂量需达45～50 Gy，每次180～200 cGy，共需放疗25～28次。放射范围通常包括肿瘤及宫体、宫旁、宫骶韧带、盆腔淋巴结。对于手术分期或影像学分期淋巴结阴性患者，靶区范围需包括髂内外动脉周围淋巴结、闭孔淋巴结。对于高度怀疑淋巴结转移患者（肿瘤较大、怀疑或证实真骨盆内淋巴结转移），靶区范围需向上扩大至髂总动脉周围淋巴结。对于髂总及腹主动脉旁淋巴结可疑转移，需要进一步照射腹部延伸野至肾动脉水平或更高。
　　在二维放疗时代，采用前后对穿野+中央遮挡进行放疗。随着放疗技术的进步，目前可采用三维适形放疗（three dimensional conformal radiation therapy， 3-DCRT）、调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）、图像引导放疗、4D放疗等精确的放疗技术。
　　新的治疗方法均旨在提高肿瘤部位放射剂量，同时降低周围正常组织剂量，从而提高疗效，减少并发症。
　　放疗的并发症通常分为早期反应和晚期反应。常见的早期反应是急性无菌性炎症、局部坏死，晚期反应为增生、纤维化。表现在消化道早期可见腹泻、溃疡，晚期表现为肠壁增生纤维化，蠕动能力减弱。表现在泌尿系统可见出血性膀胱炎，瘘形成等。表现在生殖道，常可见阴道挛缩、固化、纤维化，弹性消失，难以有满意的性生活，甚至性交困难[6-7]。
　　宫颈癌相对其它肿瘤，治疗效果好，患者通常可以长期生存，尤其是近年来，宫颈癌发病年轻化的趋势，早期年轻宫颈癌患者数量增多。对于这一类患者的治疗选择，不仅要考虑到疗效，也要考虑到治疗后的生活质量，采取能保留更多功能的手术治疗为主。
　　1.2 近距离放疗
　　宫颈癌的近距离放疗即腔内后装治疗（intracavity brachytherapy，ICBT）。
　　放射线有按照距离衰减的特性。位于浅表部位的肿瘤能直接接触放射源达到很高的放射剂量，疗效较好。宫颈肿瘤虽然位于阴道内，但扩开阴道后可直接暴露。在近距离放射中，可将施源器放置在需要放疗的宫颈肿瘤表面以达到增加肿瘤的局部剂量，又不增加直肠和膀胱等正常组织所受剂量，增加疗效减少并发症的目的[8]。
　　目前盆腔外照射联合腔内后装放疗已成为宫颈癌根治性放疗的标准方式。
　　腔内后装治疗通常以A点作为剂量参考点。A点是位于子宫颈口水平上方2 cm、距子宫中轴旁开2 cm的假设点。按A点放射剂量率不同将后装腔内放疗分为三组：低剂量率（low dose rate，LDR）、高剂量率high dose rate，HDR）和中等剂量率（medium dose rate， MDR）。低剂量率指A点剂量<0.4 Gy/h，高剂量率组为A点计量>12 Gy/h，中等剂量率为A点剂量介于LDR和HDR之间。但研究结果显示LDR与HDR两者总生存率（overall survival， OS）、复发率、转移率等均无显著性差异[9-11]。但高剂量率的潜在优势在于患者可在门诊完成，摆位误差降低，医疗人员的放射暴露减少。早期LDR的普遍应用并非由于LDR的疗效更好，而是能够提供HDR的放射源难以获得。直到最近40年，由于放射源的技术更新，才使得HDR得到广泛应用。
　　在宫颈癌的后装治疗中，图像引导的近距离放疗（三维后装）越来越多地取代了基于X射线治疗计划（二维后装）。三维后装的优势在于提高靶区的覆盖、减少未及器官的受照量[12]。
　　盆腔外照射及后装治疗的总剂量在由肿瘤大小和肠道耐受程度决定。通常而言，A点总剂量应达到80～90 Gy。一般以盆腔外照射45 Gy/25 Fx后开始后装治疗。5.4 Gy/次，共6次总剂量达72 Gy；或7 Gy/次，共4次，总剂量达81 Gy；或9～10 Gy/次，共2次，总剂量达82 Gy。
　　按计划在规定时间内完成放疗对预后十分重要。回顾性分析显示在9～10周以上完成放疗计划的患者与在6～7周内完成放疗计划的患者相比，盆腔复发率明显升高。最好能够在56 d内完成盆腔外照射及后装治疗[13]。
　　1.3 同步化疗
　　同步放化疗中，化疗药物能够作为增敏剂，与放疗产生协同效应，能产生一加一大于二的疗效。
　　二者作用于肿瘤细胞的不同亚群，化疗能使G0期细胞进入放疗敏感的M期；抑制放疗中肿瘤细胞的损伤性修复，降低肿瘤细胞的再增殖；通过缩小肿瘤体积，改善肿瘤细胞的氧合状态，增加放射敏感性；化疗还可直接杀伤局部及远处转移的肿瘤细胞，减弱肿瘤细胞的侵袭性，从而提高疗效。
　　meta分析的研究结果显示，对于根治性放疗期间同步化疗的患者，较仅放疗的患者有更好的5年生存率，同时能够降低局部和远处复发[14-15]。
　　同步化疗多选用顺铂40 mg/m2，每周1次，共5～6次。对于不能使用铂类的患者，可考虑5-Fu为基础的化疗作为替代治疗。
　　顺铂是研究较早的一种增敏剂，其增敏作用已得到公认。在宫颈癌同步放化疗中单药化疗以顺铂最多，联合方案有顺铂+紫杉醇、卡铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨等。meta分析结果显示同步化疗方案中，联合方案较顺铂单药生存期更长，但血液学毒性更严重。单药方案化疗中，顺铂单药化疗与奈达铂或紫杉醇单药化疗的疗效相当，但顺铂组的血液学毒性、消化道副反应、肾功能损伤等毒副作用更常见。含顺铂两药方案化疗中，两组生存率和毒副反应无明显差异[16]。 　　2 辅助放疗
　　分期手术后发现淋巴结转移、宫旁转移或切缘阳性是复发转移的高危因素；肿瘤最大径>4 cm，子宫肌层浸润及脉管内癌栓是复发转移的中危因素。NCCN指南推荐对于有1个高危因素或2个中危因素的患者行术后辅助放疗。目前的证据显示术后辅助同步放化疗疗效优于序贯放化疗及单独放疗[17-18]。
　　辅助放疗的范围应包括阴道3～4 cm，宫旁组织，淋巴结引流区如髂内外动脉周围淋巴结。对于分期手术证实的转移淋巴结，放疗上界应包括上一级淋巴结引流区，如髂总动脉淋巴结转移，放疗上界至少包括腹主动脉旁淋巴结。放疗计量需达45～50 Gy。对于分期手术残留的转移淋巴结，需加量10～15 Gy。对于阴道残端有残留的患者可加用后装治疗，后装治疗照射部位为阴道黏膜下0.5 cm[18]
　　3 姑息性放疗
　　IV期宫颈癌与复发宫颈癌的治疗均十分棘手。除盆腔宫颈部位的原发肿瘤外，还有远处转移病灶，无根治可能。其中IV期宫颈癌的预后与年龄相关，15～29岁年龄组，多数在发病1年内死亡，1年OS仅27%。大于80岁，4年OS 7.3%。30～79岁年龄组，5年生存率随年龄增加而略有提高，自5.2%至22.9%[2，19]。
　　NCCN指南推荐对IV期患者或中央型复发既往未接受放疗的患者，仍可使用盆腔外照射联合后装治疗控制局部肿瘤。对于已经病理证实的远处转移使用全身化疗联合转移部位的放疗。
　　针对转移部位的放疗可控制局部肿瘤，缓解临床症状。如骨转移导致的疼痛，在2 Gy照射8次或3 Gy照射6次后能够明显缓解[20-23]。
　　放疗后复发的患者可采用再程放疗，其目的是缓解症状和预防并发症。但宫颈癌的再程放疗受正常组织耐受剂量限制较多，对原放疗野内复发病灶，再给予中等剂量的照射也很容易出现组织坏死或瘘，实际应用并不广泛。少量研究结果显示，初次放疗和再程放疗间隔小于12个月及肿瘤直径>3 cm是影响预后的重要因素[12]。
　　中晚期宫颈癌阴道出血，严重者可失血性休克。抢救需行抗休克治疗同时应用止血药及抗生素治疗。传统阴道填塞是止血简单有效的方法，其它可选择髂内动脉栓塞术及后装治疗[24-26]。后装止血治疗通常选用高剂量率治疗，可直接杀灭肿瘤细胞、缩小癌灶，有局部止血作用[27]。
　　4 术中放疗
　　术中放疗（intraoperative radiotherapy， IORT）是指在术中直视下，对局部的肿瘤组织所施行的近距离单次大剂量照射的一种放疗方法。对原发肿瘤瘤床、残存病灶和淋巴引流区等部位施行，直接作用于治疗部位，单次大剂量相当于分次体外放射治疗剂量生物效应的2～3倍。在放射医师和外科医师的合作下，可以在切除肿瘤组织后立即施行，且可以直视目标靶区域，缩短了手术与放疗的间隔时间，减少肿瘤细胞的增殖机会。可以将正常组织位移或遮挡在视野之外，精确设定照射野，对周围组织的影响风险较小，有效减少了放疗并发症的发生[28]。
　　术中放疗主要应用于局部晚期宫颈癌初治手术中，如FIGO分期IIB期宫颈癌术中放疗可增加局部控制率[29-32]。或对于中央型复发患者行姑息性手术时加用术中放疗也可增加局部控制率。
　　但术中放疗对于手术室及放疗设备要求高，通常对医务工作者缺少放射保护。目前使用并不广泛。
　　宫颈癌由于其解剖部位位于人体自然腔道内，为近距离放疗提供了条件。鳞癌作为宫颈癌最常见类型是放疗相对敏感的肿瘤，为宫颈癌根治性放疗提供了机会。在宫颈癌治疗中，放疗无论是作为根治性治疗手段、辅助治疗或姑息治疗都占有十分重要的地位。
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