新型口服抗凝药在急性冠状动脉综合征及稳定型冠心病中的应用

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　　【摘 要】尽管抗血小板及抗凝治疗的临床治疗方案不断更新，但冠心病患者尤其是急性冠脉综合征（ACS）患者血栓事件风险仍较高。一些多中心随机对照试验评估了急性冠状动脉综合征和稳定型冠心病（SCAD）患者使用新型口服抗凝血药（NOACs）的有效性及安全性。结果显示，低剂量的利伐沙班2.5mg 每日两次，可以减少ACS患者的血栓形成事件和全因死亡率。同时低剂量利伐沙班与阿司林联用可降低SCAD的患者发生血栓事件的风险，尽管会以出血事件增加作为代价。
　　【关键词】新型口服抗凝药；急性冠脉综合征；稳定型冠心病
　　1 新型口服抗凝药在ACS二级预防中的临床试验
　　NOACs包括Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂，用于多种血栓栓塞性疾病的预防与治疗。目前已经上市的药物主要包括直接凝血酶（Ⅱa）抑制剂和活化凝血因子X（Xa）直接抑制剂两类，代表药物为达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等。新型口服抗凝血药具有起效快、半衰期短，治疗窗广，波动范围小，药物代谢过程稳定，无需频繁实验室指标监测等特点，目前已经有多个临床研究重新评估了NOACs在ACS发生后的二级预防作用。
　　1.1 直接凝血酶抑制剂
　　1.1.1 希美加群
　　希美加群是第一种被批准上市的NOAC。2003年的ESTEEM-Ⅱ临床试验[1]显示，ACS后患者希美加群阿司匹林联用6个月，与单用阿司匹林比較，全因死亡、心肌梗死、缺血复发等临床终点事件发生率下降了24%（p=0.036）。与安慰剂组相比无明显出血风险差异。希美加群最终由于严重肝功能损害不良反应撤市，但它为新型口服抗凝药在ACS中的应用提供了启示。
　　1.1.2 达比加群酯
　　达比加群是目前唯一可用于临床的口服直接凝血酶抑制剂。REDEEM Ⅱ期试验[2]研究了ACS后患者达比加群结合阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗的有效性及安全性，该研究将患者随机分为4种不同达比加群剂量的实验组。6个月后发现，大出血及临床相关的小出血事件明显增加，呈显著的剂量依赖性。除降低D-二聚体浓度外，达比加群未见到明显疗效终点获益，因此该试验未进行Ⅲ期临床研究。
　　1.2 Xa因子直接抑制剂
　　1.2.1 阿哌沙班
　　APPRAISE Ⅱ期试验[3]评估了1715例近期ACS后患者使用不同剂量的阿哌沙班的疗效，所有患者均服用阿司匹林，76%的患者同时服用氯吡格雷。结果显示，6个月后阿哌沙班组呈剂量依赖性地增加临床相关出血的风险，因此两种高剂量组试验被提前中断。与安慰剂相比，阿哌沙班组显示出减少缺血事件的趋势，但心血管死亡、心肌梗死及中风等终点事件发生率与安慰剂组相比差异无统计学意义（P=0.51）。在APPRAISE Ⅲ期试验[4]阶段，阿哌沙班组颅内出血、致死性出血以及胃肠道严重出血风险均显著增加，由于该试验没有降低任何缺血事件风险，反而增加了所有出血事件的风险，试验被提前终止。
　　1.2.2 利伐沙班
　　2009年ATLAS ACS-TIMI46 Ⅱ期试验[5]共入选3491例近期ACS患者。结果显示利伐沙班降低了主要临床终点事件如死亡、心梗和脑卒中的发生率。与安慰剂组相比，利伐沙班呈剂量依赖性地增加临床显著出血的风险。该试验的结果提出了如何在保持疗效的同时提高利伐沙班安全性的问题。后续的ATLAS ACS-TIMI51 Ⅲ期研究[6]观察了较小剂量的利伐沙班（2.5mg、5mg，每日两次）联合阿司匹林的有效性。该研究共纳入全世界44个国家766个临床中心的15526例ACS患者。在13.1个月的平均治疗期内，利伐沙班组降低了心血管死亡、心梗和脑卒中的风险发生率（p=0.008）。虽然颅内出血增加（P=0.009），但是致死性出血风险未增加（P=0.66）。利伐沙班5mg每日两次组相比2.5mg每日两次组并没有获得更好的临床获益。2017年的GEMINI-ACS-2临床试验[7]对比了近期ACS的患者在口服1种P2Y12受体拮抗剂的基础上，联合应用利伐沙班2.5mg 每日2次或阿司匹林100mg 每日1次的效果和出血风险，试验结果显示利伐沙班组与阿司匹林组出血风险相当，心肌梗死、卒中、全因死亡、心血管死亡、支架内血栓形成等风险均无显著差异。2012年欧洲心脏病学会年会（ESC）的STEMI指南首次推荐在口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板且出血风险低的患者中可以考虑使用小剂量（2.5mg每日两次）利伐沙班（Ⅱb-B）。
　　2 新型口服抗凝药在稳定型冠心病二级预防中的临床研究
　　2017年公布在ESC的COMPASS Ⅲ期临床试验[8]首次评价了SCAD患者在阿司匹林基础上联合应用利伐沙班进行心血管疾病二级预防治疗的有效性及安全性。研究共纳入了纳入30余个国家共 24824例SCAD患者，随机分成3组（单用阿司匹林100mg每日1次、单用利伐沙班5mg每日2次、利伐沙班2.5mg 每日2次联合阿司匹林100mg 每日1次）。由于到达了疗效终点，该试验提前一年终止。与单用阿司匹林相比，联合治疗组降低了心血管死亡、心梗、脑卒中风险。单用利伐沙班治疗并没有比单用阿司匹林显示出更好的临床效果。联合治疗组和利伐沙班组与阿司匹林组相比，出血发生率都有所升高，主要是胃肠道出血事件，但致死性出血及颅内发生率并没显著升高。2018年8月，欧盟委员会根据COMPASS研究的结果，正式批准了利伐沙班治疗冠状动脉疾病（CAD）/外周动脉疾病（PAD）新适应证：利伐沙班2.5mg每日2次联合阿司匹林用于成人稳定性冠状动脉疾病或者外周动脉疾病，以降低主要心血管事件（卒中、心血管死亡和心肌梗死）风险。2018年10月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了此适应证。
　　3 总结
　　近几年NOACs在冠心病二级预防领域研究进展很快，NOACs与抗血小板药物的组合已经在几个大型临床试验中进行了研究。目前证据表明，ACS之后在抗血小板治疗基础之上使用新型口服抗凝药会降低复发性缺血事件如心肌梗死、卒中的发生率，但会以不同程度的出血风险增加为代价。最新的证据表明较低剂量的利伐沙班与单一抗血小板药阿司匹林治疗相结合在稳定型冠心病治疗中可能是相对有效的，但是必须与出血风险的增加进行权衡。仍然需要进一步的研究来评估低剂量的利伐沙班与双联抗血小板治疗的有效性和安全性，以及制定冠心病患者个体化的治疗方案。 　　（通訊作者：何青）
　　参考文献
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