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刘少稳:房颤导管消融围术期抗凝治疗“无桥接”成趋势

作者:未知

  近些年来房颤治疗领域持续发布的证据提示,有效抗凝能减少60%~70%的卒中发生率和20%~30%的死亡率。目前国内外已形成共识,抗凝药物能改善房颤患者预后。另一个能给房颤患者带来真正获益的治疗手段是导管射频消融术,现已成为房颤治疗的核心技术之一。国际指南和专家共识一致推荐,导管消融术可作为部分房颤患者的一线治疗。现有的临床研究结果提示,房颤患者在导管消融术中存在不同的卒中风险,因此围手术期抗凝治疗显得尤为重要。那么,近期国内外指南和共识对优化房颤射频消融围术期抗凝治疗呈现哪些最新趋势?近日,上海生物工程学会心脏节律分会副主任委员、上海市第一人民医院心内科主任刘少稳教授结合相关临床试验及指南更新,详尽阐述了房颤导管消融围术期抗凝治疗最新策略,以供术者操作参考。
  刘少稳教授介绍,导管消融技术诞生至今已届20年,从2006年国外指南首次推荐,至2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)/美国心律学会(HRS)指南对于接受抗心律失常药物治疗无效仍有症状发作的阵发性房颤患者,为改善房颤症状进行导管消融给予了IA类的推荐。
  近几年房颤合并心衰领域的国际指南更新推荐较为频繁,指南中对于导管消融治疗房颤的推荐级别逐渐提高。2018年《新英格兰医学杂志》(NEJM)和2016年《循环》(Circulation)杂志刊登的2个多中心、随机对照研究结果均提示,对房颤合并心衰患者随访3年发现,相比药物治疗,导管消融可减少50%的全因死亡率。以往指南中对左室射血分数(LVEF)<35%的房颤合并心衰患者不推荐进行射频消融,但目前有研究指出,此类患者开展射频消融可减少50%的死亡率。有研究指出,1/3~1/2的房颤患者会进展到心力衰竭,尽早开展射频消融可避免进展至心力衰竭。另一方面,导管射频消融技术在我国日益普及,房颤导管消融术数量不断增长,已成为房颤一线疗法。国家卫生健康委员会网上注册系统的资料显示,房颤导管消融手术比例逐年增加,2015年、2016年我国房颤导管消融总例数分别达到24545台和30574台,预计2017年达到4万台,但完成导管消融的手术例数和我国房颤患者总体数量还存在差距。
  房颤导管消融技术问世后20年以来不断优化,但导管消融的术式特点等因素使围术期的出血及栓塞风险均增加。14项荟萃分析结果显示,导管消融术与血栓栓塞和出血事件风险均相关。有文献报道,根据使用的不同射频消融导管类型,房颤导管消融所致无症状性血栓栓塞事件发生率高达7%~38%。因此,临床医师在追求技术进步的同时应积极防范导管消融围手术期的并发症。目前房颤导管消融围手术期最常见的两大并发症是卒中和心包填塞,危及生命的并发症发生率<2%。<5%的患者可能发生严重并发症,其中肺静脉狭窄发生率<1%,持续性膈神经麻痹发生率1%~2%,血管并发症发生率2%~4%,其他严重并发症发生率约为1%。围手术期死亡发生率<0.2%,食管损伤(穿孔/瘘管)发生率<0.5%,围手术期卒中[包括短暂性脑缺血发作(TIA)/空气栓塞)]的发生率<1%,心包填塞发生率1%~2%。严重的卒中是导致房颤导管消融围手术期患者死亡的主要原因。
   Hoyt等研究者于2011年报道,围手术期并发症的发生率随所在中心经验增加而降低。早期文献报道,在房颤导管消融技术起步之初,由于术者大多对围手术期管理知之甚少,往往出现抗凝策略失当,2001~2005年围手术期卒中发生率达到2%~5%,随着对围手术期抗凝策略认识的深入,近几年围手术期卒中发生率降至1%以下。
  导管消融围手术期为何易发生血栓栓塞?刘少稳教授指出,主要由内源性或外源性凝血因素导致,这两方面因素使房颤围手术期成为血栓形成的高危阶段,而房颤患者导管消融术前、术中和术后的血栓栓塞机制是存在差异的。首先,房颤患者为心脏血栓形成的高危人群,这类患者在围手术期血栓发生率较平时更高;其次,导管的介入和操作可以使之前存在的血栓移动或脱落,因此需抗凝治疗以最小化左心房血栓形成的风险;第三,在导管消融过程中,鞘和导管进入左心房以及射频消融产生的热量可介导心内膜损伤,以及血液剪切力的增加,均可激活外源性凝血系统并活化血小板,从而引起局部血液凝固,导致血栓形成;第四,房颤转换为窦性心律后发生的血流改变均可引起急性血栓的形成;另外,术后压迫止血;卧床使血流缓慢产生高凝状态;只有部分房颤患者持续性或长程持续性房颤,心房组织在导管消融术后持续数周功能衰竭导致收缩性降低,房颤中止后心功能的恢复及消融热量导致的内皮损伤需要时间愈合。刘少稳教授指出,合理优化导管消融围手术期的抗凝治疗尤为重要,能明显降低围手术期的血栓形成及栓塞风险。在并发症的处理方面,对心包填塞不严重的患者可行心包穿刺置管引流,嚴重者需行外科手术修补。
  一项2014年的研究纳入1156例房颤导管消融的患者,以评估房颤导管消融术后的长期血栓栓塞事件的发生率及风险因素。结果显示,9例(0.78%)患者发生血栓栓塞事件。CHA2DS2-VASc评分是预测非手术患者卒中及血栓栓塞发生风险的有效方法,对于房颤导管消融围手术期患者同样具有卒中和血栓栓塞预测价值,CHA2DS2-VASc评分高的房颤患者在术中发生血栓的风险较高。CHA2DS2-VASC或CHADS2评分≥2分是房颤导管消融术后长期血栓栓塞的独立风险因素(P=0.002),而对于CHA2DS2-VASC评分风险较低患者,判定是否需要长期抗凝,仍然需要从患者的肾功能、CHADS2评分、有无房颤复发、左房大小等方面综合考虑。随着各个中心手术量和经验的不断增加,围手术期房颤患者的血栓栓塞发生率也将下降,比如文献报道某中心2002年围手术期血栓栓塞发生率较高,8年后的2010年则降至较低水平。该中心不断更新的数据显示,新术者通过不断吸取前人总结的经验,使包括卒中在内的围手术期并发症得以减少。   导管消融围手术期抗凝治疗新走向
  抗凝药物对于防治血栓栓塞十分有效,但为保障手术或操作安全,常常需要停用抗凝药物,临床医师因此产生了对血栓栓塞风险增加的担忧。如何更好的处理这种复杂的情况,多年来研究者开展的一些临床研究结果显示,在暂时停用抗凝药物期间,发生血栓栓塞的风险是存在的。因此即使发生血栓栓塞的风险很低,临床医师仍希望可以进一步规避风险,于是出现了桥接抗凝治疗的选择。桥接抗凝指的是在停用华法林期间,应用低分子肝素(LMWH)或普通肝素的胃肠外给药的方法来桥接。
  但桥接抗凝的选择始终伴随着一定的争议。其中一个长期争议的问题是,停用抗凝药物后,高凝状态是否会反弹。一些研究证实,中断抗凝治疗后,凝血系统确实被激活,但这一现象是否具有临床意义,或重要性如何,尚无定论。一项针对静脉血栓栓塞(VTE)研究的荟萃分析结果显示,在停用抗凝药物的两个月期间,VTE再发率仅短暂增加了2%,这一差异不具有较大的临床意义,而在更短期的停药期间,差异将会进一步减少。
  那么,国际上目前的主流观点是如何看待桥接抗凝治疗?对因择期手术/其他有创操作而需中断华法林治疗的房颤患者有无桥接抗凝的必要?刘少稳教授指出,当下房颤导管消融围手术期抗凝治疗的发展趋势出现较大的转变,简而言之,过去指南推荐的低分子量肝素(LMWH)桥接治疗现在不再被推荐为抗凝選择,代之以新型口服抗凝药(NOACs)。以往推荐的围手术期需要积极的抗凝治疗,围手术期的抗凝策略是停用华法林,应用低分子量肝素(LMWH)桥接治疗。2007年美国心律学会(HRS)/联合欧洲心律协会(EHRA)/欧洲心律失常学会(ECAS)专家共识中指出,推荐房颤导管消融前后使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。2012年HRS/EHRA/ECAS专家共识中也提出,推荐房颤导管消融时未使用华法林进行抗凝治疗的患者,使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。
  在2010年前后对桥接抗凝的认识出现一个大的拐点,主要基于两方面理由:一是大家逐渐认识到抗凝治疗患者不需经桥接治疗可直接开展手术,以往的观点认为停用抗凝药物会增加一些卒中风险,但随后的临床证据显示结局尚好。为回答导管消融围手术期是否需要间断华法林治疗的这一问题,一项纳入12项观察性研究和1项RCT研究的荟萃分析显示,与桥接治疗(间断华法林治疗,n=9557)相比,无桥接治疗(不间断华法林,n=7877)可显著降低卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)和大出血风险。2015年欧洲心律学会(EHRA)声明指出,在接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的患者中,应当在不间断VKA治疗的情况下进行导管消融。二是近年来新型口服抗凝药(NOAC)出现,NOAC对于导管消融围手术期的疗效与安全性确切,已得到RCT(随机对照试验)结果的证实以及指南的推荐。2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南建议在操作过程中应考虑传统抗凝药物VKA或NOAC持续口服抗凝治疗,以保持有效的抗凝。
  两项最新的随机对照研究——2014年COMPARE研究和2015年BRIDGE研究,成为改变国际指南抗凝治疗导向(不推荐LMWH桥接而代之以NOACs)和临床实践的关键性研究。这两项研究均证实,对于在围手术期间断华法林治疗的房颤患者,相较于无桥接治疗,应用低分子量肝素桥接治疗并不能增加抗栓获益,却显著增加了大出血风险。COMPARE研究结果提示,无桥接组可减少出血和卒中发生率,而桥接治疗后肝素可能会增加出血和卒中/TIA风险。COMPARE研究入选了围手术期间断华法林治疗的房颤患者(n=1584),随机分成无桥接(华法林)和桥接治疗两组。桥接组的房颤患者服用华法林[国际标准化比值(INR)控制在2.0~3.0],手术前停用华法林期间短期应用低分子量肝素作为替代抗凝治疗,使INR恢复至接近正常范围(INR<1.5)。结果显示,无桥接组长程持续性房颤(PsAF)患者卒中/TIA发生2例(0.25%),桥接组阵发性心房颤动(PAF)患者中发生血管事件2例(0.87%),PsAF患者中发生血管事件4例(2.3%),长程PsAF患者中发生血管事件33例(8.5%)(P<0.001)。
   2015年在线发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的BRIDGE研究是一项大型随机临床研究。该研究共纳入1884例患者,分为桥接抗凝治疗组(低分子量肝素100IU/kg)和对照组,分别为934例和950例。完成有创操作后的房颤患者连续接受30天随访。主要观察指标是动脉血栓栓塞(卒中/全身性栓塞/一过性脑缺血发作)和大出血。研究结果显示,在因择期手术或其他择期有创操作而中断华法林治疗的房颤患者中,放弃桥接抗凝治疗组不劣于围手术期用低分子量肝素预防动脉血栓栓塞组的效果,且能降低大出血的发生风险。两组动脉血栓栓塞发生率分别为0.4%和0.3%(危险差:0.1%,P=0.01,符合非劣效标准);对照组和桥接治疗组的大出血发生率分别为1.3%和3.2%(相对危险:0.41,P=0.005,符合优越性标准)。对照组华法林抗凝强度INR为2.0~3.0时不进行桥接治疗而直接手术,显示术中大出血减少。
  如果不进行桥接治疗而持续华法林治疗,在手术过程中华法林抗凝强度(INR值)应保持在什么水平?一项2013年的回顾性研究结果显示,手术当日华法林INR值控制在2.0~2.5最佳。研究纳入1133例接受导管消融的房颤患者,华法林INR<2.0的患者485例,433例术后肝素,373例术后依诺肝素,评价手术当日华法林INR值与血栓事件和出血风险(心包填塞、血管并发症和腹股沟血肿)的相关性。研究发现,INR过高增加出血风险,相反则增加血栓风险,INR控制在2.0~2.5时血栓栓塞发生率最低。
  新型口服抗凝药:4项关键性研究“定乾坤”
  近期导管消融抗凝治疗领域另一个明显的进步就是新型口服抗凝药物的出现。为对比NOAC与华法林应用于射频导管消融术围手术期的疗效和安全性,近年来国际上开展了多项NOAC与华法林头对头比较的大型随机对照试验。最早发布的有关新型口服抗凝药(达比加群)疗效和安全性的研究是抗凝治疗的长期随机评估研究(RE-LY)。该研究纳入1.8万余例患者对比观察应用达比加群和华法林治疗房颤的实际效果,结果发表于2009年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)。导管消融期间是否可以不间断使用NOAC?一项纳入了4项RCT试验(Pubmed/Medine、EMBASE和CENTRAL数据库)和9项观察性研究的荟萃分析结果(包括已经发布和正在进行中的研究)显示,在导管消融房颤患者中,与华法林相比,不间断NOACs降低大出血风险更具优势。在导管消融房颤患者中,与华法林相比,NOACs可降低大出血风险72%[危险比(RR),0.28;95%可信区间(CI):0.14~0.58,P<0.001]。而在观察性研究中无明显差异(RR,0.86;95%CI:0.42~1.78,P=0.68)。   针对达比加群的2项研究已公布结果:RE-CIRCUIT研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)和ABRIDGE-J研究(间断达比加群vs.不间断VKA)[2017年发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)]。1项针对利伐沙班的VENTURE-AF(不间断达比加群vs.不间断VKA)研究,结果已发布在2015年《欧洲心脏病学杂志》(EurHeartJ)。1项针对艾多沙班的ELIMINATE-AF研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)正在进行;2项针对阿哌沙班的研究:AXAFA研究(不间断达比加群vs.不间断VKA),结果发布在
  《欧洲心脏病学杂志》(EurHeartJ),以及正在进行中的AEIOU研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)。
   RE-CIRCUIT研究是导管消融过程中连续使用达比加群与华法林比较的证据。作为一项国际性、随机对照、开放标签研究,RE-CIRCUIT研究旨在比较非瓣膜性房颤患者导管消融围手术期持续服用达比加群和华法林的安全性。阵发性或持续性非瓣膜病变性房颤(NVAF)患者计划接受导管消融治疗704例(最终635例患者接受导管消融治疗)随机分成两组,一组317例患者服用达比加群150mgBID,另一组318例患者服用华法林(INR2.0~3.0),手术当天早上继续服药;消融手术期间和消融术后8周不间断抗凝随访。主要终点是国际血栓和止血学会(ISTH)定义的大出血事件,次要终点是卒中/全身性栓塞(SE)/TIA事件、轻微出血事件、大出血和血栓栓塞(卒中/SE/TIA)复合事件。随访一年主要结果显示,导管消融术后达比加群表现出较华法林降低大出血的显著优势。在接受导管消融的房颤患者中,较不间断华法林治疗,应用不间断达比加群抗凝治疗,发生出血并发症更少。NOACs降低ISTH定义的大出血风险77.2%,减少心包填塞(达比加群1例vs.华法林6例),减少腹股沟血肿(达比加群0例vs.华法林8例),血栓栓塞事件发生率相似。
  刘少稳教授指出,从原有桥接抗凝的经验,过渡到应用不间断达比加群或不间断华法林,在临床应用上仍需积累一定的经验作为基础。比如术中不间断达比加群或华法林,为减少穿刺处出血风险,房颤导管消融拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250s,建议血管穿刺在腹股沟区完成。
  亚洲房颤患者是否同样适用新型口服抗凝药物的推荐?2017年美国心脏协会(AHA)公布了ABRIDGE-J研究评估亚洲导管射频消融患者中使用达比加群的获益结果。该研究在日本患者中比较最低限度间断达比加群与不间断华法林在房颤导管消融患者的临床获益,得出了与RE-CIRCUIT研究相似的结论。研究结果提示,在亚洲人群中,达比加群较华法林显著降低大出血风险且疗效相当。该项亚洲研究抗凝药间断(手术日早晨停药1~2剂),RE-CIRCUIT研究(不间断达比加群vs.不间断华法林)手术日早晨仍服药。大出血总事件:达比加群3例(1.4%)vs.华法林11例(5.0%);总缺血性事件:达比加群0vs.华法林1例(0.5%)。达比加群心包出血1例vs.华法林组2例(心包填塞1例,心包出血1例);自导管消融后的事件发生率:达比加群(1.4±0.8)%vs.华法林[(4.5±1.4)%逐渐增至(5.0±1.5)%](P=0.032)。纳入年龄20~85岁,开展导管射频消融术的阵发性房颤或持續性房颤患者。达比加群年龄<70岁的患者150mgBID或≥70岁的患者110mgBID(或Ccr30~50mL/min),华法林(INR:年龄<70岁,2.0~3.0;年龄≥70岁,1.6~2.6);如果达比加群的最后一次给药和导管消融术的时间间隔(D-A间隔)≥24小时,推荐肝素桥接。导管消融术后18小时内重启达比加群。
  研究共入选442名患者随机分为达比加群组(n=220,最低限度间断治疗)和华法林组(n=222,不间断治疗)。随访3个月的结果显示,在接受导管消融的非瓣膜病变性房颤患者中,无论患者是否使用肝素,相比不间断的华法林治疗组,最低限度间断达比加群治疗组患者的出血并发症和血栓栓塞事件的发生率更低。该研究的主要终点为房颤患者在消融期间或消融术后3个月内由ISTH(国际血栓与止血学会)定义的主要出血事件的发生;次要终点是卒中、全身性栓塞(SE)或短暂性脑缺血发作(TIA)的复合事件,所有的出血事件以及主要出血事件和血栓栓塞事件的复合事件。
  欧洲心律学会(EHRA)对以上两项RCT研究的评价是:RE-CIRCUIT研究和VENTURE-AF研究在有效性终点上均不具有足够的统计学效能,但两者均提示不间断NOAC治疗与不间断华法林治疗的血栓风险相当。在VENTURE-AF研究中,患者倾向于手术前一天晚上接受最后一剂利伐沙班,而RE-CIRCUIT研究中,达比加群在导管消融术当天早晨仍常规给药,约80%的患者在术前<8h接受末次剂量,41%在末次服用达比加群4h内进行了手术。在VENTURE-AF研究中,利伐沙班组与华法林组的大出血风险相当,而RE-CIRCUIT研究中,达比加群组的大出血风险较华法林组显著降低。
  综上所述,NOACs用于房颤导管消融围手术期的研究主要有5项,其中不间断NOAC对比不间断VKA(目标INR2.0~3.0)有4项研究,其中包括:(1)RE-CIRCUIT研究(达比加群150mgBIDvs.不间断VKA,n=678)和AEIOU研究(阿哌沙班,不间断NOACvs.不间断NOAC)。主要终点包括——大出血事件:达比加群1.6%(5/317),VKA6.9%(22/318),P<0.001;血栓栓塞事件:达比加群0%(0/317),VKA0.3%(1/318)。在RE-CIRCUIT研究结果发表前,虽然NOACs已逐渐取代华法林成为房颤患者首选的抗凝治疗药物,但其在房颤消融围手术期用药的疗效和安全性尚未在随机对照研究中得到充分的验证。早期NOACs用于消融术围手术期的相关研究样本量小、事件数少,且多为非随机或回顾性研究设计。    RE-CIRCUIT研究结果与抗凝治疗的长期随机评估研究(RE-LY)、多项世界研究结果一致,证明了达比加群150mgBID较华法林降低大出血风险,安全性更优,并为NOACs用于房颤消融术围手术期提供了更有力的证据。
   VENTURE-AF研究(不间断利伐沙班20mgQDvs.不间断华法林目标INR2.0~3.0),是一项前瞻性、随机临床研究。该研究入选248例房颤患者,在导管消融后随机分为两组,分别接受利伐沙班20mgOD(n=124)与不间断华法林(n=124)治疗,主要终点:鞘管拔出后至术后(30±5)天的大出血。随访结果仅证明不间断NOAC与不间断华法林治疗的血栓栓塞和出血事件发生率相似。大出血:利伐沙班0/123例vs.华法林1/121例;血管栓塞事件:利伐沙班0/124例vs.华法林2/124例。任意心血管事件:利伐沙班26例vs.华法林25例;任意出血事件21例vs.华法林18例;非大出血事件:利伐沙班21例vs.华法林17例;其他任意手术相关心血管事件:利伐沙班5例vs.华法林25例。该项研究为何得出达比加群和华法林在有效性和安全性相似的结果?分析其原因主要有两点,一是入选的患者较少,二是入选的房颤患者CHA2DS2-VASc评分较低(为1.6),是低危卒中患者,因而心血管事件率发生率低。
   2018年初最新发布的AXAFA研究结果显示,NOAC(阿哌沙班)用于房颤消融术围手术期得到了更加夯实的证据。该研究分为不间断阿哌沙班vs.不间断华法林(目标INR2.0~3.0)两组。主要终点是入组到导管消融术后3个月的全因死亡或严重心血管事件的复合终点,阿哌沙班5mgBID组vs.华法林组。研究结果显示,两组有效性和安全性相近。大出血:阿哌沙班22/318例vs.华法林23/315例,包括死亡2例(0.3%),卒中2例(0.3%)和ISTH定义的大出血24例(3.8%)。血栓栓塞事件:阿哌沙班2/318例vs.华法林0/315例。RE-CIRCUIT、VENTURE-AF和AXAFA三项研究均提示,达比加群、利伐沙班在有效性方面不劣于华法林,在安全性方面(尤其是ABRIDGE-J研究和RE-CIRCUIT研究)均显示达比加群优于华法林,且达比加群真正实现了在导管消融期间不间断使用。
  艾多沙班的ELIMINATE-AF研究(不间断NOACvs.不间断VKA目标INR2.0~3.0)的主要终点是导管消融术后1~90天的全因死亡、卒中和ISTH定义的大出血复合终点。研究目前仍在进行中。刘少稳教授提示,艾多沙班(Edoxaban)以往翻译为依度沙班,2018年12月在我国获批上市。艾多沙班在哺乳期用药的临床研究还在继续进行,分析以上已发表的全球性研究结果发现,新型口服抗凝药物的有效性基本都不劣于华法林,安全性多优于华法林。安全性优于华法林的主要依据是RE-CIRCUIT研究中NOACs与华法林相比减少了大出血77%,同时在亚洲人群(ABRIDGE-J研究)也得出同样的结果。
  第5项研究是AEIOU研究[不间断NOAC(阿哌沙班)vs.间断VKA]。主要终点:随机分组到导管消融术后1个月的临床显著出血和血栓栓塞事件,该研究仍在进行中。
  这些研究结果公布或进行后,国际指南中就进行了一些相应的更新。2017年HRS/EHRA/ECAS/亚太心脏节律协会(APHRS)/拉美心脏起搏与电生理协会(SOLAECE)房颤消融术专家共识声明提出,推荐对于已经使用华法林或达比加群抗凝治疗的患者,房颤消融的围手术期无需间断使用华法林、达比加群(IA推荐)。对于已经使用利伐沙班抗凝治疗的行房颤消融的患者,无需间断使用利伐沙班治疗(IB-R)。RE-CIRCUIT研究的良性结局支持一类推荐证据级别,但如前所述由于该研究不具备足够的统计学效能,因此证据级别降低为IB。
  该指南的证据等级和常规指南存在一些差異。A表示来自≥1项随机化临床试验的高质量证据,或高质量随机化临床试验的荟萃分析,或≥1项随机化试验的高质量注册研究。B-R表示来自≥1项随机化临床试验的中等质量证据,或中等质量随机化临床试验的荟萃分析;B-NR表示来自≥1项设计良好且执行良好的非随机研究、观察性研究或注册研究的中等级别证据;C-EO定义为基于共识制定小组临床经验的专家共识。
  刘少稳教授指出,强调围手术期的管理十分重要,除了抗凝药围术期无需停药及用药足量之外,术中导管到位后早期运用肝素高强度抗凝达标,控制活化凝血时间(ACT)300~400s,可减少栓塞事件的发生。而使用新型口服抗凝药不可回避的问题是其ACT达标的速度比华法林慢,在同样情况下肝素的使用量超过华法林,这些经验都需要逐渐积累。有经验的临床医师可能会发现,导管消融术前华法林未停用,术中负荷量肝素需要达到ACT300s,可能就是以往标准量的2/3,如以往需要负荷量肝素100IU/kg,现在可减至70~80IU/kg。但达比加群等新型口服抗凝药术前未停用,术中肝素的使用量比华法林增加20%~30%。即是说术中达到目标活化凝血时间所需要使用的肝素量以及所需时间均高于华法林。如果应用新型口服抗凝药物术中不增加肝素的使用量,ACT达标的时间就会出现明显延长,从而增加了血栓栓塞风险,因此应注意增加肝素使用量以降低围手术期血栓栓塞的发生。
  导管消融属于较为复杂的手术,房颤患者的血栓栓塞风险可能较高,因此围手术期对患者的管理十分重要。比如文献报道的病例:男性,52岁,阵发性心房颤动(PAF),CHA2DS2-VASc评分为4分,拟行冷冻消融治疗,患者术前未停用华法林(INR2.3),术前TEE(经食道超声心动图)(-),单次房间隔穿刺后肝素盐水(10IU/mL)冲鞘,负荷量肝素(100IU/kg),将可调弯12F鞘以更换8F房间隔穿刺鞘,肝素盐水灌注冲鞘,3分钟没有连续冲长鞘,发现鞘管上带出血栓,立即检测ACT511秒(负荷量肝素10分钟后),抽吸血栓失败,回撤穿刺鞘至右房,手术结束。(KiedrowiczRM,etal.JCardiovascElectrophysiol,2013)。以上病例为何ACT达标还出现血栓?刘少稳教授解释,完成房间隔穿刺后,当血液流入12F鞘或8F的长鞘管,就如血流到体外一样,血液将在鞘管内迅速凝固从而发生血栓栓塞。房颤围手术期管理的关键是预防栓塞和出血的风险,其中鞘管管理也十分重要。刘少稳教授谈到,对长鞘管术中管理有两种办法,一是手术过程中采用持续低浓度肝素冲鞘可防止鞘管内血栓形成。二是可通过术中灌注浓肝素来预防鞘管内血栓形成。这是刘少稳教授个人摸索出的一套方法,20年前最早开展房颤导管消融时,考虑到鞘管内血栓形成的风险,想到往鞘管内灌注浓肝素来预防血栓栓塞是否可行?通过查找文献发现,针对浓肝素的相关研究显示,检验科的经验是在体外采血过程中,使肝素和血液始终保持迅速均匀混合,以达到使血液不凝固的目的。那么,需要用多少浓度的肝素?如果往体外采集的1毫升血液里灌注16~20单位肝素可保持血液不凝固。   在围手术期血栓栓塞预防管理方面,强调导管消融术前进行TEE(经食道超声心动图)检查亦十分必要。指南中还指出,进行房颤消融术的患者应行TEE(经食道超声心动图),并且患者接受抗凝治疗≥3周是合理的(IIA,CEO)。刘少稳教授指出,标准的华法林和新型口服抗凝药物在术前必须完善食道超声检查。Frenkel等报道(JAmCollCardiolEP,2016)的一项对照研究显示,尽管所有入组的房颤患者在导管消融术前接受了不小于4周NOAC或华法林抗凝治疗,但在随后进行的食道超声心动图检查中发现,仍有2%~4%的房颤患者存在左心耳血栓。
  房颤消融患者是否需要长期抗凝治疗?
  抗凝治疗是房颤患者疾病管理的重要组成部分,能降低血栓栓塞事件发生,但房颤患者导管消融术后如能恢复并维持窦性心律,是否还需要继续长期抗凝的问题一直存在很大争议。其实,房颤消融成功后是否需要长期抗凝,不应以患者是否恢复窦性心律作为主要依据,而应综合患者血栓栓塞的风险去决定治疗方案。但有一点可以肯定,现有的很多观察性研究均提示,导管消融术后能降低房颤卒中的发生率。对于接受房颤导管消融治疗的患者而言,导管消融术不能代替抗凝治疗。
  最新的指南推荐,房颤患者CHA2DS2-VASc评分高,导管消融术后仍需要常规抗凝。多因素分析发现,导管消融术后长期远期的卒中发生率较相关的因素当中,房颤患者CHA2DS2-VASc评分>2分是最相关的因素。当CHA2DS2-VASc评分>2分,卒中发生率超过两倍。另外,术后发生房颤复发患者中有相当一部分是无症状患者,对此类患者采取常规抗凝策略是存在争议的。即便如此,为何目前指南还是推荐房颤患者导管消融术后需要CHA2DS2-VASc评分来评估患者是否继续常规抗凝?最重要的原因是目前还没有一项多中心随机对照研究来评估这一问题。
   2018年发表于《循环》(Circulation)杂志的美国心脏协会(AHA)科学声明指出,相关器械检测出房颤负荷与发生的心血管事件(心衰或卒中)均有相关性,但房颤发生时间与事件存在差异。阵发性房颤与持续性房颤相比,卒中发生率较低;如能将持续性房颤变为阵发性房颤,就能减少30%卒中风险;如能减少阵发性房颤的发生,卒中的风险亦会相应减少。如果这一理论正确,导管消融术后将持续性房顫变成阵发性房颤,即使房颤复发也会减少事件发生率。因此,随着对房颤治疗认识上的不断进化,未来导管消融术在房颤治疗中的地位还将得到进一步提升。
  刘少稳教授建议,如果导管消融术后要求停用抗凝药必须做到两点:第一,将术后需要抗凝的指标提升一个台阶。比如,我们团队常规的做法是,以往要求CHA2DS2-VASc评分大于2分即需要常规抗凝治疗,导管消融术后可将CHA2DS2-VASc评分分值升高至3分甚至更高时采取常规抗凝。第二,如果导管消融术后患者要求停用抗凝药,必须密切监测随访其是否复发,建议患者定期门诊随访。
  临床上经常可以见到随访正常和不配合随访的两类患者,其结局恰成对比。一例房颤患者射频导管消融术前曾4次发生脑梗死,在手术后4年门诊随访正常,后来一直保持定期门诊随访,10年以后随访仍未发生脑梗死。而另一例阵发性房颤患者,CHA2DS2-VASc评分不高,导管消融手术顺利完成,术后5年后复发房颤,患者不配合随访,最后发生脑梗死。刘少稳教授总结,房颤消融围手术期患者血栓栓塞及出血的风险明显升高,制定安全有效的围手术期抗凝治疗策路是解决这一向题的关键。导管消融术后是否需要长期抗凝治疗尚有争议,对于导管消融术后是否还需要常规抗凝的问题,仍需开展进一步随机对照研究来解答。
   2016年ESC房颤管理指南指出,导管消融围手术期应继续抗凝治疗,术后卒中高危患者应长期抗凝治疗。推荐所有患者应在导管(IIA,B)或手术(IIA,C)消融后接受口服抗凝治疗至少8周。在消融术后表面成功复律的患者,如有卒中风险,应继续抗凝治疗。当计划行房颤消融后,应在围手术期继续服用华法林(IIA,B)或NOAC(IIA,C)。强调导管消融不能替代抗凝治疗,消融后应继续抗凝治疗。
  刘少稳教授指出,正如指南所强调,高危患者导管消融术后仍应进行长期抗凝治疗。有证据表明,成功完成导管消融术后的高危患者远期复发风险仍较高。2015年公布的一项注册研究通过问卷、心律检测以及超声心动图对2002~2005年间在瑞士日内瓦大学医院行房颤消融术的264例患者进行平均9.1年随访,研究结果提示,对于高危患者(CHA2DS2-VASc≥2)成功完成导管消融术后,仍存在较高的远期复发风险(P<0.001)。
  由欧洲心律协会组织的一项调查研究共纳入来自欧洲27个中心的1391例房颤消融患者,分析成功手术后的临床常规管理情况及长期并发症和安全性,结果显示术后一年无症状房颤患者比例高达54.7%,21.2%的患者因房颤复查再住院。因此对于卒中高危患者导管消融术后应进行长期抗凝治疗,考虑因素主要如下:导管消融术后早期和晚期房颤复律常见;导管消融术后常见无症状房颤;房颤导管消融可导致左房功能受损,增加血栓形成风险;目前无大型随机、前瞻性研究证实导管消融术后停止抗凝治疗的安全性;直接凝血酶抑制或Xa因子抑制剂较华法林简便。
  刘少稳教授总结说,房颤患者围手术期的抗凝选择是十分值得关注的问题,近年来这一领域的研究也获得了很大进步,也积累了一些有益的经验。具体来说主要包括以下几点:一是术前不停用抗凝药以及合理优化围手术期抗凝管理。二是新型口服抗凝药物在导管消融围手术期的疗效与安全性确切,已得到RCT研究的证实以及指南的推荐。三是导管消融术前应该行经食道超声心动图(TEE(经食道超声心动图)检查,术前不小于4周NOAC/华法林抗凝治疗;四是手术过程中给予充分的肝素对于预防围手术期血栓栓塞是非常必要的;五是对于房颤消融术后恢复窦律的低危患者定期门诊随诊也是有效预防卒中的方法。   链接《心房颤动:目前的认识和治疗建议-2018》带来哪些新改变?(medlive)
   2018年8月,中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会组织撰写的《心房颤动:目前的认识和治疗建议-2018》正式发布,与2015版相比,新版本有哪些变化呢?刘少稳教授指出,房颤指南更新要比其他一些心血管疾病指南更新得更为频繁,比如我国高血压指南历时8年才进行了更新,而房颤指南平均2~3年就会更新一次,国外房颤指南虽然4~6年才更新一次,但期间还会发布“update”,也就是对部分内容进行修正。导致这一现象的原因,主要是因为相较于其他比较常见的心血管疾病,大家对房颤的认识时间还比较短,在理解和治疗方面不如高血压等疾病成熟,因此,需要根据对疾病认识的逐渐加深而不断进行修订。
  与2015版相比,新版指南在抗凝治疗方面有很大不同,尤其是阿司匹林在房颤抗凝领域的地位下降得很快。以往观点认为,对于卒中低危患者阿司匹林具有一定的预防价值,也就是低卒中风险的房颤患者既可以使用抗凝药物,也可以使用阿司匹林,或者不进行抗凝治疗也可以。但是,随着循证医学证据的积累,目前认为阿司匹林在房颤治疗中没有地位,因此,推荐等级由原来的IIA/IIB类降至III类。另外,新型口服抗凝药(NOAC)地位的变化也比较大。早在2012年的指南中就已经对NOAC进行了推荐,但在近两年的指南中,NOAC的地位明显上升,这主要是由于循证医学证据不断积累,认为NOAC的有效性不劣于甚至优于华法林,而且更安全。因此,国外指南建议,如果NOAC可及,首选NOAC。从循证医学证据的角度来讲,我国指南也应如此推荐。但考虑到我国国情,指南建议,在综合考虑后,如果NOAC可及且负担得起,首选NOAC;反之,首选华法林。
  新版对于房颤抗凝治疗方面有哪些推荐呢?新版指南中阿司匹林已被降为III类,也就是说阿司匹林对患者甚至是有害的。之所以要反复强调这一点,是因为国内很多房颤患者仍在应用阿司匹林。临床医师最主要的任务是帮助患者解决问题,底线是不能对患者造成伤害,因此,医师应牢记阿司匹林对房颤患者无益甚至有害,房颤患者即使不进行抗凝治疗,也不应使用阿司匹林。另一方面,NOAC的地位不断提高,其适应证范围也不断扩大。
  对于抗凝的风险如何管理的问题,近年来的经验也日益得到积累。对于一些临床常见问题,比如,出血后应如何管理?是否需要继续使用抗凝药物?以往只推出专家共识,而目前已经提出了相关循证医学证据。对于轻微出血或不严重出血,给予干预后仍需继续服用抗凝药物;对于严重出血,比如颅内出血,建议多学科共同评估出血原因,同时还需要考虑患者的卒中风险情况,如果卒中风险较高,则建议换用另一种抗凝药,此外可适当减量。
  房颤抗凝是房颤治療中最重要的一点。改善患者症状,可以使用控制心室率的药物和抗心律失常药物,但是,多年来的研究结果证实,想要真正改善患者预后还需要进行抗凝治疗,其获益远超其他治疗。数据显示,抗凝治疗可以减少卒中事件60%~70%,减少死亡率20%~30%。对于慢性病来讲,这种获益是非常了不起的,因此应推荐积极抗凝。当然,抗凝是一把双刃剑,我们都会担心抗凝治疗带来的出血风险,只要获益明显大于出血风险,就应接受抗凝治疗。总体来讲,国内的抗凝治疗还远远不够,需要借助学习指南的契机,不断普及这种理念。
  对于房颤患者来说,另一种获益非常大的治疗方式就是导管消融术。这一技术真正用于临床仅20年,其中,肺静脉隔离是房颤导管消融的核心技术。自2011年以来,指南一直将药物治疗无效的阵发性房颤作为导管消融的I类推荐;对于阵发性房颤患者,甚至不需要尝试药物治疗,可以直接行导管消融(IIA类推荐)。
   2016年以来发布的国内外指南,相较于以往指南主要有两点变化。第一个变化是房颤合并心动过缓,也就是快慢综合征的处理。对于这类患者,以往指南建议安装起搏器,而新指南明确指出可先行导管消融以避免植入起搏器,是IIA类推荐。导管消融术后,如果房颤不复发,大多数患者的心动过缓也会好转。十几年前刚开始导管消融治疗时,刘少稳教授就曾对这类患者尝试进行了导管消融,长期随访发现患者的预后很好。随着对疾病的认识和临床经验的积累,目前指南推荐这类患者首先尝试进行导管消融治疗,因为导管消融很可能同时解决两个问题,即当快速性心律失常好转,慢性心律失常也会随之好转。
  另一个方面的变化就是心衰合并房颤的治疗。以往认为导管消融对于心衰合并房颤患者可能有效,最近的循证医学证据显示,导管消融可以改善患者的预后。例如,近期的两项全球多中心随机研究均显示,与优化药物治疗相比,导管消融能够减少50%的全因死亡。因此,导管消融在这类患者中的地位明显提高。总之,随着临床医师对疾病和新技术认识的不断进步,比如对心动过速和心动过缓、心衰和房颤的关系,以及导管消融技术、三维标测技术等,导管消融的适应证未来将不断扩大。
  专家小传
  刘少稳,现任上海市第一人民医院心内科主任、心血管疾病教研室主任、上海市心脏病急救中心主任。曾在大连医科大学第一附属医院心内科工作,后赴意大利罗马大学医学院心脏及大血管疾病研究所和法国马赛大学医学院北方医院心内科研修和工作多年,获得瑞典隆德(Lund)大学博士学位。2004年被引进到复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所,担任心内科副主任、教授、主任医师、博士研究生导师。2008年2月调任上海交通大学附属第一人民医院,担任心内科主任、心血管病教研室主任、上海市心脏病急救中心主任。刘少稳教授对各种类型心律失常的诊断和治疗进行了深入的研究,积累了丰富的经验,在心房颤动和复杂心律失常的治疗和经导管消融治疗快速性心律失常方面处于国内领先水平,对于导管消融治疗心房颤动技术在我国的开展和推广做出重要贡献。刘少稳教授所参与的研究获得省级科研成果4项,国家科学技术进步二等奖1项。在心房颤动和复杂心律失常的介入治疗领域颇有建树,开展多项新技术,获得多项研究成果,主编的《心房颤动与导管射频消融心脏大静脉电隔离术》一书是我国第一部房颤导管消融治疗方面的专著,发表学术论文200余篇,其中SCI论文30篇,主编专著2部(中英文专著各1部)。担任国际心律学会会员、美国心脏学会和美国血栓学会会员、亚太心律学会委员、中华医学会心脏电生理和起搏分会心房颤动专家工作组成员、中华医学会心血管病学分会心律失常专业学组成员、中国医药生物技术协会心电学技术分会常务委员、上海医学会心血管病专科分会委员、上海医学会心血管病专科分会心电学组组长、上海生物工程学会心脏节律分会副主任委员等职,并担任《中华心律失常学杂志》《中国循环研究杂志》和《临床心电学杂志》等杂志的编委。刘少稳教授主管的心内科拥有床位147张,包括南北3个普通病区、2个CCU病区、心脏导管室、心电图室、心超室、心脏病研究室等部门,是前卫生部心律失常介入培训中心、冠脉介入培训中心、住院医师规范化培训基地、国家药物临床试验机构和上海市心脏病急救中心,博士、硕士研究生培养基地及博士后流动站。2011年心内科出院人数为近5000人次,门诊量为21万余人次,各种心脏介入检查和治疗将近3000例。
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