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阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的研究进展

作者:未知

  摘 要 骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病是临床上常见的血液系统恶性肿瘤类型,目前治疗效果不佳,患者生存期较短。DNA甲基化等表观遗传学改变在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中非常普遍。降甲基化药物已成为治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的一线用药。本文概要介绍近年来降甲基化药物阿扎胞苷的临床研究进展。
  关键词 骨髓增生异常综合征 急性髓系白血病 阿扎胞苷
  中图分类号:R979.19 文献标志码:A 文章编号:1006-1533(2019)11-0008-05
  Research advances of azacitidine in the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia*
  LIU Weiyang, WANG Xiaoqin**
  (Department of Hematology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)
  ABSTRACT Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia are common hematological malignancies in clinic. The effect of current treatment is relatively poor, and patients usually have a shorter survival. Epigenetic changes such as DNA methylation are very common in these diseases. Hypomethylating agents have recently become the first line therapies. This article outlines the recent advances in clinical trials on the hypomethylating agent azacitidine.
  KEY WORDS myelodysplastic syndromes; acute myeloid leukemia; azacitidine
  骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一组造血干细胞获得性克隆性疾病,常同时或先后出现红系、粒系和巨核系发育异常,导致进行性的、难治性的外周血细胞减少,且易向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)转化。AML可原发或继发于MDS,特征为骨髓及外周血中的原始和幼稚粒细胞异常增生,并易发生髓外浸润,从而引起贫血、出血、感染、发热和脏器浸润等临床表现。大量研究表明,DNA甲基化等表观遗传学改变在MDS和AML中非常普遍,在MDS向AML转化的过程中亦起着重要的作用。通过一系列临床试验,降甲基化药物(hypomethylating agents, HMA)现已成为治疗MDS和AML的一线用药,尤其适用于不宜进行高强度化疗及造血干细胞移植术(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治疗的老年患者。本文概要介绍HMA阿扎胞苷的作用机制、临床研究、适应证和口服剂型研发现状等,希望能为相关人员的研究及诊疗工作提供一些参考。
  1 作用机制和适应证
  阿扎胞苷为胞苷类似物,其主要通过两种作用机制产生抗肿瘤活性:①通过与DNA和RNA结合,产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用;②通过与DNA甲基转移酶结合,抑制该酶对新合成的DNA的甲基化作用,从而恢复造血干细胞的正常生长、分化能力[1]。阿扎胞苷对G1期细胞的抗肿瘤活性非常显著,但上述两种作用机制对其临床疗效的“贡献率”仍未明确。不过,有体外实验发现,治疗剂量(1×10- 4 mol/ L)的阿扎胞苷并不会造成大量DNA合成受阻[2],提示其降甲基化作用产生的抗肿瘤活性可能更为重要。
  在美国,阿扎胞苷获准治疗按法、美、英(FranceAmerican-Britain, FAB)分型系统分型后的所有MDS患者,而在其他地区或国家,如欧盟、澳大利亚、韩国等,阿扎胞苷获准治疗无法进行HSCT且国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System, IPSS)评分为中危-2或高危的MDS和骨髓原始细胞比例为20% ~ 30%、存在多系發育异常的AML患者(但在欧盟,2016年后已可用于治疗所有老年AML患者)。
  2 获准治疗MDS和AML的临床研究
  早在20世纪70年代,美国就进行过阿扎胞苷的临床研究。当时,作为细胞毒药物,阿扎胞苷被以单药或联合用药方式尝试治疗多种类型的肿瘤。此后,癌症与白血病协作组B(Cancer and Leukemia Group B, CALGB)开展了一项非对照Ⅱ期临床试验(代号为“CALGB 8421”研究),结果提示阿扎胞苷经静脉给药对MDS有一定的疗效[3]。
  2002年,CALGB开展了一项多中心、随机、对照、开放性Ⅲ期临床试验(代号为“CALGB 9221”研究),结果证实与传统支持治疗相比,阿扎胞苷治疗MDS可显著提高患者的应答率(P<0.000 1)、生活质量并降低MDS向AML转化的风险[4](表1)。据此,2004年阿扎胞苷成为美国FDA批准的第一种MDS治疗药物。
  2010年,另一项多中心、随机、对照、开放性Ⅲ期临床试验(代号为“AZA-001”研究)结果公布。该研究主要以高风险(IPSS评分为中危-2或高危)MDS患者为对象,结果显示与传统支持治疗相比:①阿扎胞苷治疗6个疗程的疗效最好;②阿扎胞苷治疗患者的中位总生存期显著更长(P<0.000 1),且此益处见于所有细胞遗传学亚型的MDS患者;③阿扎胞苷治疗患者即使仅达到部分缓解或血液学改善,中位总生存期也显著更长(P=0.006)[5]。此外,比较其他观察指标,包括2年生存率、血液学应答率、中位MDS转化至AML时间和红细胞输注的非依赖性等,结果均证实阿扎胞苷的疗效更好(P均<0.000 1)。依据该研究数据,2008年欧盟批准阿扎胞苷用于治疗MDS和骨髓原始细胞比例<30%的AML患者。   2015年公布的一项随机、开放性Ⅲ期临床试验(代号为“AZA-AML-001”研究)结果还显示,对年龄≥65岁且骨髓原始细胞比例>30%的新发AML患者,与传统支持治疗相比,阿扎胞苷治疗也能提供具有临床意义的生存益处,显著提高患者的1年生存率(分别为34.2%和46.5%),且未达到完全缓解的患者的中位总生存期亦自4.2个月延长至6.9个月(P=0.017 0)[6]。据此,2016年欧盟批准阿扎胞苷可治疗任何骨髓原始细胞比例的老年AML患者。
  3 临床研究进展
  3.1 “真实世界”中的临床研究
  2016年,为验证阿扎胞苷的“AZA-AML-001”研究结果,Pleyer等[7]自奥地利阿扎胞苷登记系统中选取了407例新发AML患者的资料,经将其中与“AZAAML-001”研究纳入标准相同的患者数据与研究报告进行比较,结果发现两队列中阿扎胞苷治疗患者的中位总生存期分别为10.8和9.9个月,而两队列中所有阿扎胞苷治疗患者的中位总生存期为10.3个月,1年生存率为45.8%。此外,Pleyer等还比较了407例新发AML患者中符合“AZA-AML-001”研究纳入标准与符合WHO的AML诊断标准的患者数据,结果发现这两队列患者的中位总生存期分别为10.8和11.8个月。Pleyer等作出结论:阿扎胞苷作为一线用药在“真实世界”中治疗骨髓原始细胞比例>30%、白细胞计数≤15×109/ L的AML患者有效,治疗符合WHO AML诊断标准的患者亦有效。
  3.2 对儿童和青少年患者的临床研究
  尽管低剂量阿扎胞苷治疗成人MDS患者的安全性和有效性已获临床研究证实[4-5],但其在治疗儿童患者方面的数据却很缺乏。因此,2016年公布的一项对欧洲儿童MDS工作组研究的回顾性分析结果[8]受到关注。该分析显示,24例新发或接受HSCT后又复发的儿童和青少年MDS患者经低剂量阿扎胞苷治疗(中位疗程数为4个疗程),16例新发患者中1例达到完全缓解,1例达到完全骨髓缓解,6例达到血液学改善;10例接受HSCT后又复发的患者(其中2例在复发前、后均接受了阿扎胞苷治疗)中7例在2 ~ 30个疗程(中位疗程数为3个疗程)时疾病稳定,其中1例在7个疗程时达到血液学改善。该分析得出结论:低剂量阿扎胞苷治疗儿童和青少年MDS患者有效,是可延长患者生存期且毒性较低的治疗选择之一。
  3.3 联合用药的临床研究
  阿扎胞苷为治疗高风险MDS和AML的一线用药,但其联合用药是否能更好地改善患者结局目前还未明确。此类研究自阿扎胞苷获准治疗MDS和AML后便相继开展,但对有显著的临床益处的联合用药方案仍待进一步的探索或确认。
  一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验[9]评估了阿扎胞苷联合米哚妥林(midostaurin)治疗高风险MDS和AML患者的疗效。试验中,患者先接受阿扎胞苷75 mg/(m2·d)治疗7 d,第8 ~ 21或第8 ~ 28天再接受口服米哚妥林2次/d、25 mg/次(Ⅰ期试验)或2次/d、50 mg/次(Ⅰ、Ⅱ期试验)治疗。结果显示,患者的客观缓解率为26%,中位缓解时间为20周,与伴有Fms样酪氨酸激酶-3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3)基因突变、但未接受过FLT3抑制剂治疗或未接受HSCT治疗的患者相比,中位缓解时间均显著延长(P分别=0.05和0.01)。该试验表明,阿扎胞苷联合米哚妥林治疗高风险MDS和AML患者安全、有效,且伴有FLT3基因突变的患者获益最大。
  一项随机Ⅱ期临床试验(代号为“北美组间研究SWOG S1117”)[10]比较了阿扎胞苷单药或联合来那度胺、或联合伏立诺他(vorinostat)治疗高风险MDS患者的疗效差异,结果显示3组的客观缓解率相当。但亚组分析发现,慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)患者接受阿扎胞苷联合来那度胺治疗的获益更大,且获益可能与所用药物的剂量有关。
  总之,现已发表的研究结果对阿扎胞苷的联合用药还无确切的临床指导意义,而近年来抗肿瘤新药不断问世,亟需进一步开展相关探索和研究。
  3.4 有关序贯治疗的临床研究
  阿扎胞苷治疗有效的持续时间通常是短暂的,而其治疗失败后的患者预后较差,因此需有有效的挽救治疗方案以改善患者的结局。
  一项单组Ⅰ/Ⅱ期临床试验[11]评估了阿扎胞苷和来那度胺序贯治疗高风险MDS和AML患者的療效。试验共入组88例患者,复发或难治性的MDS患者(骨髓原始细胞比例>10%)或AML患者被分入Ⅰ或Ⅱa期试验组,未经治疗的、IPSS评分为中危-1或骨髓原始细胞比例<30%的MDS患者被分入Ⅱb期试验组。所有患者均先接受阿扎胞苷75 mg/(m2·d)治疗5 d,然后接受口服来那度胺治疗5或10 d。结果发现,序贯使用阿扎胞苷和来那度胺治疗MDS患者安全、有效,且该序贯治疗方案对AML患者似亦安全。
  在另一项评估MDS序贯治疗方案的临床研究[12]中,一组患者先接受阿扎胞苷治疗,失败后再接受地西他滨治疗;另一组患者先接受地西他滨治疗,失败后再接受阿扎胞苷治疗。结果显示,两药用作初治用药时均具有高应答率,且疗效相当;而用作序贯用药时,阿扎胞苷治疗的应答率更高一些,但益处十分有限。
  3.5 HSCT前后的阿扎胞苷治疗
  阿扎胞苷已广泛用于治疗MDS和AML,但目前唯一可能治愈MDS和AML的仍是HSCT。不过,相关临床指南[13]指出,如HSCT前MDS患者的骨髓原始细胞比例>10%,则移植前必须进行化疗,否则移植后的复发率很高。高强度化疗是HSCT前降低骨髓恶性负荷的标准疗法,但其仅被建议用于相对年轻的患者,且也无证据表明可改善患者的总生存期。对此,一项前瞻性临床试验[14]评估了阿扎胞苷用于HSCT前化疗的疗效。该试验共入组21例高风险MDS患者,他们在HSCT前接受3 ~ 7个疗程的阿扎胞苷治疗。结果显示,阿扎胞苷治疗的客观缓解率为57.1%,后续接受HSCT治疗的14例患者的3年无进展生存率和3年生存率分别为30%和42.9%。研究者得出的结论是:阿扎胞苷用作桥接治疗方案可降低HSCT相关死亡率,建议患者应至少接受3个疗程的阿扎胞苷治疗。不过,即使此HSCT前化疗安全、有效,患者的复发率亦不会降低。   一項Ⅲ期临床试验[15]显示,对高风险MDS或复发的AML患者,HSCT后再以阿扎胞苷进行巩固性治疗可显著减少或延缓疾病复发,延长患者的总生存期。HMA的免疫调节效应已经体外试验得到证实[16]。因此,研究者推测,对AML患者在HSCT后进行阿扎胞苷治疗有效的机制可能与调节性和细胞毒性T细胞攻击多种肿瘤抗原相关[17]。
  一项前瞻性临床试验[18]评估了阿扎胞苷治疗HSCT后早期复发的MDS或AML患者的疗效。该试验共入组39例在HSCT后100 d内复发的MDS或AML患者,结果发现阿扎胞苷治疗有效,但移植前化疗方案可能影响其挽救治疗的应答率。另一项评估阿扎胞苷治疗HSCT后复发的MDS或AML患者疗效的临床试验[19]显示,25%(46/ 157例)的患者对阿扎胞苷治疗有应答,应答率在移植后达到完全缓解的患者中较高,他们的2年生存率为48%,而全部患者的2年生存率仅为12%。该试验还发现,2年生存率与移植后患者是否在>6个月后复发和复发时骨髓原始细胞比例相关,而同时输注淋巴细胞并不能提高阿扎胞苷治疗的应答率和患者的生存率。
  4 口服剂型的研究进展
  口服的阿扎胞苷具有给药便利、无注射相关不良反应、方便调整给药剂量及时间、可用于长期维持治疗等优点[20]。有研究[21]提示,皮下注射阿扎胞苷治疗时延长给药时间可提高患者的应答率。阿扎胞苷血清半衰期短,其与DNA结合有严格的细胞周期限制[22],口服给药更易延长给药时间,从而增加药物暴露时间,提高临床疗效。
  一项探索性研究[20]评估了口服阿扎胞苷(代号为“CC-486”)在MDS、白血病和实体瘤患者中的生物活性和安全性,结果发现80 mg CC-486的生物活性与13.6 mg(80 mg的17%)的皮下注射阿扎胞苷的生物活性相当,同时未观察到有严重的药物相关不良反应发生。随后,一项开放性、剂量探究性Ⅰ期临床试验[23]评估了CC-486治疗MDS、CMML和AML的安全性及其药代动力学、药效学特点。该试验分两部分,其中部分1入组41例患者,他们在第1个疗程(28 d)中接受皮下注射阿扎胞苷治疗7 d,第2个疗程起改为每疗程口服CC-486治疗7 d。结果发现,CC-486的最大可耐受剂量为480 mg/ d;初治患者的客观缓解率为73%,经治患者的客观缓解率为35%,CC-486的7 d给药方案临床有效。部分2中的CC-486给药方案改为每疗程(28 d)口服300 mg/d或2次/d、200 mg/次治疗14或21 d,结果显示患者的应答率超过1/3,且红细胞输注的非依赖率亦随疗程增加而有所提高。
  目前,有关CC-486的大多数临床试验仍处在开展阶段,故其临床安全性和有效性尚未明确。
  5 小结
  MDS和AML的中位诊出年龄为65 ~ 75岁,由于高龄、合并症及缺乏适宜供体,传统治疗方案如高强度化疗或HSCT通常不适用于这些患者。随着对疾病发病机制的逐步认识,HMA在治疗MDS和AML等肿瘤中的重要作用越来越受到关注。目前,临床试验和临床实践均已证实,阿扎胞苷治疗MDS和AML患者,尤其是老年患者安全、有效。有关阿扎胞苷的联合用药、序贯用药、HSCT前后用药以及其口服剂型的临床试验也正在陆续开展,相关研究结果令人期盼。
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